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精炼！Gut 用4点结论，总结了欧洲幽门螺杆菌当前的治疗

2020-11-16作者：论坛报小塔资讯

消化性溃疡

自1982年澳大利亚学者Marshall BJ和Warren JR成功培养出幽门螺杆菌，到2015年京都共识中幽门螺杆菌胃炎被定义为一种感染性疾病，近四十年间，人类与幽门螺杆菌之间的斗争从未停止过。然而，时至今日，幽门螺杆菌感染仍然是全球范围内重要的公共卫生问题，影响了全球数十亿人口，与急慢性胃炎、消化性溃疡密切相关，同时被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌因子。

不久前，Gut 杂志刊登了欧洲幽门螺杆菌管理注册中心（Hp-EuReg）开展的关于幽门螺杆菌根除的最新一线经验性治疗方法以及患者预后的研究结果¹。此项研究为期5年，来自27个欧洲国家的30394例患者接受了评估，其中21533例（78%）接受了一线经验性的幽门螺杆菌治疗。研究数据对欧洲2013-2018年幽门螺杆菌的根除情况做出了以下几点总结：

1. 三联疗法对幽门螺杆菌的根除率有所下降（报道的根除率约为80%），特别是在克拉霉素高耐药地区；

2. 持续至少10天含铋剂四联方案或14天的伴同疗法，才能达到幽门螺杆菌根除率90%的目标；

3. 更强的抑酸治疗，可提高根除率；

4. 幽门螺杆菌根除率与用药依从性相关。

在胃黏膜尚未萎缩前根除Hp获益最大

幽门螺杆菌感染在不同国家或是国内不同区域都存在很大差异。相比于欧洲，我国幽门螺杆菌感染率居高不下，达41%~80%²，仍是幽门螺杆菌感染的重灾区；其中福建长乐（80.4%）、甘肃武威（72.30%）、山东临朐（71.1%）几大胃癌高发地区幽门螺杆菌感染率均超过70%³。

同时，我国还是胃癌的高发国家，且多数患者初诊时即为晚期，预后较差。早期的幽门螺杆菌根除可降低胃癌的发生率。因此，根除幽门螺杆菌感染现已成为预防胃癌最重要可控的危险因素⁴。

那么，何时根除幽门螺杆菌，可以预防胃癌呢？2015京都幽门螺杆菌共识⁵及我国幽门螺杆菌根除与胃癌防控共识⁴均指出，在黏膜尚未发生萎缩或肠化生前，根除幽门螺杆菌可获得最大的收益，根除幽门螺杆菌的最佳年龄为18~40岁。

在治疗方面，我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识⁶推荐，质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+两种抗生素的四联方案（10 d或14 d）为幽门螺杆菌根除标准方案，根除率＞90%。

为何幽门螺杆菌可以在胃酸中“为非作歹”

与其他致病菌不同的是，幽门螺杆菌为何可以在酸性的胃液中“为非作歹”呢？这就不得不提到幽门螺杆菌对胃酸的防御利器——“尿素酶”了。尿素酶可将尿素水解成氨和二氧化碳，一方面为幽门螺杆菌提供氮源，另一方面形成保护性碱性“氨云”，避免自身受胃酸攻击，因此，尿素酶成为幽门螺杆菌可以在胃内定植的关键因素之一⁷。

为什么在常见幽门螺杆菌根除治疗中，总是少不了抑酸剂的身影？

首先，尿素酶的活性可随着胃内幽门螺杆菌的改变而改变。因此，提高胃内pH能够抑制尿素酶活性，具有特异性抗幽门螺杆菌作用⁷。当pH值为7.4时，尿素酶的活性比pH值为4.5时低大约200个活性单位。没有了尿素酶的协助，幽门螺杆菌就很容易被根除了⁸。

其二，幽门螺杆菌大多定植于胃黏膜层，在pH值4~8的环境下存活；当pH值处于4~6时，其为静息状态；当pH 值为6~8时，幽门螺杆菌则处于活跃复制状态，此时的幽门螺杆菌对抗生素非常敏感，从而易于被抗生素杀灭⁹。

其三，幽门螺杆菌对抗生素的体外药敏试验结果表明，提高pH值，抗生素的稳定性高，降解率低¹⁰。此外，最小抑菌浓度（MIC）值越低，抗菌活性越强¹¹。体外药物试验亦表明，在pH 6.5~7.4范围内，阿莫西林均能抑制幽门螺杆菌生长，并且随pH值升高，阿莫西林药效更快，MIC值更低，抗菌活性更强¹²。

正如前文Gut 杂志发表研究所指出的，充分的酸抑制对幽门螺杆菌的根除至关重要。目前，PPI在根除幽门螺杆菌治疗中的主要作用是抑制胃酸分泌、升高胃内pH值。MACH2研究数据显示，与仅含两种抗生素的幽门螺杆菌根除方案相比，增加了PPI抑酸剂的方案可实现更高的根除率，减少原发性耐药的影响，并可能降低继发性耐药的风险¹³。反之，Sugimoto M等的研究发现，幽门螺杆菌根除治疗期间pH<4时间超过40%，且中位24小时pH<4.4时，患者未获得根除成功，即使其中3例为克拉霉素敏感菌感染；而当24小时pH＞6时，大部分患者根除治疗可以获得成功，无论幽门螺杆菌对克拉霉素是否敏感¹⁴。

然而，作为根除幽门螺杆菌方案中的抑酸药物，PPI存在诸多局限性，难以达到抗菌的需求。例如，PPI为前体药物，需在酸性环境中活化；半衰期短（1-2h），酸环境中不稳定；需餐前30 min或1h服药，起效慢，需要4-5次服药后达到最大抑酸效果；抑酸效果受CYP2C19基因多态性的影响（可分为快代谢、慢代谢和中速代谢型），快代谢者因药物血浓度低而抑酸作用降低¹⁵。

另外，各国指南推荐在根除幽门螺杆菌的过程中，应根据各国人群抗生素暴露史或当地幽门螺杆菌耐药流行情况，尽可能一次根除成功，减少再次治疗带来的费用、耐药及对肠道微生态的影响。

综合以上因素，选择作用稳定、抑酸作用强、受CYP2C19基因多态性影响小的抑酸药物，对提高幽门螺杆菌的根除率具有重要的意义。

总结

庞大的胃癌和幽门螺杆菌感染患病人数，严峻的抗生素耐药形势，不仅是国民健康的沉重负担，同时也为预防胃癌及幽门螺杆菌根除不断提出高要求，打破僵局，积极探索新药，寻求更高效、更安全的药物，将为胃癌和幽门螺杆菌感染患者打开新的治疗之窗！

参考文献：

1.Olga P Nyssen，et al. European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in firstline empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2020;0:1–16.

2.Thung I, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Feb;43(4):514-33.

3.Xie C, et al. Clinical Management of Helicobacter pylori Infection in China. Helicobacter. 2015 Feb;20(1):1-10.

4.中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见（2019年，上海）

5.Sugano K, et al. Gut 2015;0:1-15.dol:10.1136/gutjnl-2015-309252.

6.中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组, 等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华消化杂志, 2017, 37(06):364-378.

7.刘娜,等. 质子泵抑制剂对幽门螺杆菌根除的影响[J]. 中华消化杂志.2012,32(4):283-285.

8.Scott DR, et al. Cytoplasmic histidine kinase (HP0244)-regulated assembly of urease with UreI, a channel for urea and its metabolites, CO2, NH3, and NH4(+), is necessary for acid survival of Helicobacter pylori. J Bacteriol. 2010 Jan;192(1):94-103.

9.Scott D, et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut. 1998 Jul;43 Suppl 1:S56-60.

10.Kita T, et al. Pharm Res. 2001 May :18(5) ;615-21.

11.Hassan IJ, et al. Activities of beta-lactams and macrolides against Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Jun;43(6):1387-92.

12.Glupczynski Y. In vitro susceptibility testing of Helicobacter pylori to antimicrobial agents: basis for treatment or microbiologists' obsession? Zentralbl Bakteriol. 1993 Sep;280(1-2):227-38.

13.Lind T, et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology. 1999 Feb;116(2):248-53.

14.Sugimoto M, et al. Evidence that the Degree and Duration of Acid Suppression are Related to Helicobacter pylori Eradication by Triple Therapy. Helicobacter. 2007 Aug;12(4):317-23.

15.Herszényi L, et al. Review article: Pharmacological Approach to Gastric Acid Suppression: Past, Present, and Future. Dig Dis 2020; 38: 104-111.

来源：消化界

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