东南大学附属中大医院 郭金和

   2019年8月30日，第 10届亚太地区原发性肝癌专家( APPLE 2019 )会议在日本札幌成功举办。本次会议主题是"HCC管理的新证据和新结果"。在本次会议中，拜耳秉承“科技创造美好生活”的信念，坚持以人为本，始终以创新产品和服务不断提升人类生活品质。携手众多国内专家共聚一堂，举办拜耳学术会议。在会议中，各位专家相互探讨，持续深化在肿瘤领域的探索研究，用学术成果在国际舞台上打造“中国声音"。

   在本次会议中，来自东南大学附属中大医院的郭金和教授就肝癌局部治疗与全身治疗的联合时机进行了分享交流。郭教授表示，大多数中国患者发现时往往都是肝癌C期，仅有1/3患者发现时在A期及以下。2017版诊疗规范推荐，TACE作为不能手术治疗肝癌患者的首选方法，TACE覆盖阶段广泛，更多地需要团队讨论。TACE治疗已有40年历史，其优势在于：第一中断肿瘤血液供应；第二化疗药物可高浓度集中在肿瘤区持续释放，逐步得到药物治疗，从而减少全身用药带来的副作用。针对亚洲患者的随机对照研究证实，TACE显著提高患者生存率，但第一年、第二年、第三年生存率越来越低。主要原因在于，TACE治疗也存在着复发、响应衰减及适应症不符合等问题。对此，西京医院韩国宏教授牵头全国多中心研究首创Six-and-twelve评分系统，这是在国际上首次建立TACE标准适用人群评估模型，可实现患者个体化预后评估，并依据肿瘤最大直径与肿瘤数目之和的两个截断值6和12将TACE治疗的最佳目标人群分为三个风险层级，是目前TACE目标人群最适用的预后模型。SHARP研究和Oriental研究奠定了索拉非尼一线治疗地位，索拉非尼显著提高OS，延长晚期肝癌患者生存时间。经过10年无偿捐赠，进入医保，得到了患者认可、医生认可、政府认可。

   从机制上看，TACE和索拉非尼联用可减少复发转移。因为TACE治疗会导致肿瘤组织缺氧，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导肿瘤新生血管生成，促进残余肿瘤细胞增殖，导致复发转移；而索拉非尼能够抑制新生血管生成，进而抑制肿瘤细胞增殖。一项真实世界单臂研究发现，TACE和索拉非尼联合使用，能够取得较好的抗肿瘤效果和患者生存时间，其中亚太人群占绝大多数。自此，全球开展了多项TACE联合索拉非尼治疗的研究。SPACE研究将TACE联合索拉非尼与单独TACE相比，其中TACE间隔时间固定，结果发现，联用疗法组和单独疗法组中位TTP无显著差异，中位OS未达到。主要原因可能是定期TACE可能会导致不合时宜的治疗，影响患者的肝功能，易错失最佳治疗时机。此后，进行了SPACE-2研究，将TACE间隔期以患者肝功能恢复为标准，但研究仍以失败告终，患者PFS、OS、TTP并未改善，究其原因可能是对疾病进展定义不明、疗效评价不准。在总结SPACE研究失败经验后，再次进行了TACTICS研究，结果发现联合治疗组中位PFS为25.2个月，显著高于单独TACE治疗组13.5个月（P=0.006）。TACTICS研究取得阳性结果的重要原因之一可能是56.3%的患者首次联合。此外，研究还发现TACE联用索拉非尼延后发生血管侵犯和肝外转移的时间，这说明联合治疗能够显著延缓疾病进展。一项对多中心研究和非随机对照研究进行的荟萃分析也表明，TACE联合索拉非尼的OS较单独TACE显著延长，风险比为0.61 (95% CI 0.49-0.77)，TTP也较单独TACE延长，风险比为0.8 (95% CI 0.62-1.05)。OPTIMIS研究是一项全球前瞻性非干预研究，评估真实世界中TACE治疗后是否联用索拉非尼对结局的影响。研究纳入来自全球24个国家的1650名BCLC分期B期及以上肝癌患者，最终47名患者TACE无效后立即联用索拉非尼，460名患者TACE无效后延迟/不联用索拉非尼。结果发现，尽早联用索拉非尼的患者比延迟联用或不联用的患者中位OS长1/3，且并发症没有增加。我国的一项回顾性研究，纳入了广州医科大学附属第二医院95例2012年1月至2015年12月接受TACE+索拉非尼的晚期HCC患者，结果显示首次TACE+索拉非尼的总生存显著优于多次TACE失败后+索拉非尼。

   最后，郭教授总结到TACE联合索拉非尼是延长中晚期肝癌生存期的有效方案，对晚期HCC，首次TACE联合索拉非尼总生存显著优于多次TACE失败后联合索拉非尼。