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由耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）引发的感染因高发病率、高死亡率以及治疗选择有限而备受关注。阿维巴坦能够抑制A类、C类和D类β-内酰胺酶，而氨曲南不会被金属β-内酰胺酶（MBL）水解；新型抗菌药物氨曲南-阿维巴坦在治疗MBL-CRE感染方面具有良好前景，能够清除病原菌，并降低相关死亡率1。
本文解读了2024年发表的一项研究，该研究是首个结合TDM测量的氨曲南-阿维巴坦临床病例报告，通过回顾性比对TDM实测血清浓度与预测水平，评估现有氨曲南-阿维巴坦群体药代动力学（PK）模型对一例产MBL肺炎克雷伯菌（KP）所致医院获得性肺炎（HAP）危重患者体内药物浓度的预测准确性，并探讨TDM与PK模型在优化抗生素暴露中的潜力1。
病例概况
信息：70岁男性，BMI 45 kg/m²，APACHE II 19分。
入院诊断：CRE所致重症肺炎合并感染性休克。
既往史：心力衰竭（射血分数轻度下降）、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病、病态肥胖
病程经过：3个月前因假体周围股骨骨折多次手术，术后并发症致住院期延长。
末次术后2个月出现院内获得性肺炎。
病原学：尿、血、支气管肺泡灌洗液（BALF）均培养出产OXA-48和NDM的KP。
多重耐药（MDR）危险因素：既往抗生素使用（伤口感染）、长期住院。
该病例患者接受氨曲南-阿维巴坦治疗， TDM监测周期为7天，共采集32份血样（16份氨曲南，16份阿维巴坦），采用LC-MS/MS法测定谷浓度与峰浓度*。同时，基于Pfizer提供的群体PK模型进行 stochastic 模拟（n=1000），计算相对偏差（rBias）与相对均方根误差（rRMSE），用以量化两种药物预测值的准确性与变异程度。
关键结果1：氨曲南-阿维巴坦成功治疗产MBL的CRE重症患者，且安全性良好
图1 氨曲南-阿维巴坦治疗一例产MBL的CRE重症病例的疗效与安全性总结
患者接受氨曲南-阿维巴坦治疗后，12天内临床症状显著改善，血培养转阴，成功转出ICU，并于54天后（入院第66天）出院。此外，在接受氨曲南-阿维巴坦治疗期间未观察到药物相关不良事件，如贫血、腹泻或肝酶升高。
关键结果2：氨曲南谷浓度稳超1 mg/L， %fT>MIC约达100%，保障治疗疗效
图 2 氨曲南-阿维巴坦TDM关键结果：有效血药浓度与联合用药合理性
药物浓度与浓度比值：7天TDM数据显示，氨曲南谷浓度中位数为18.4 mg/L（范围：7.88–24.6 mg/L），阿维巴坦谷浓度中位数为3.08 mg/L（范围：1.95–4.75 mg/L）。谷浓度时，氨曲南与阿维巴坦比值（ATM/AVI）的中位数为5.82（范围：2.53–6.48），表现稳定；峰浓度时，比值中位数为4.61（范围：1.35–20.4），变异较大。
值得关注的是，所有由模型模拟产生的氨曲南谷浓度在整个治疗过程中始终保持在MIC（1 mg/L，EUCAST标准）以上，接近100%的%fT > MIC，药物对目标菌株KP持续有效；其中位浓度亦高于临床折点（4 mg/L），验证了所选给药方案的合理性。
关键结果3：预测浓度与实测浓度具有合理的一致性
图 3 Bland-Altman分析图：对比氨曲南与阿维巴坦在两个时间点的预测中位浓度与实测浓度
PK模型准确性：Bland–Altman分析显示， 95%的样本落在一致性界限内，表明模型整体具备合理预测能力1，2。尽管峰浓度时的预测与实测浓度之间存在较大偏差，输注后30分钟TDM测量时间上的微小差异都可能导致浓度的显著波动是解释原因。通过TDM与PK模拟相结合，能够实现剂量优化并维持药物浓度于治疗窗内。
上述病例作为氨曲南-阿维巴坦单方制剂获批后的首例真实世界应用，证实该方案在治疗由产MBL肺炎克雷伯菌引起的重症感染中，能够实现临床治愈且未出现药物相关不良反应。经TDM证实，现有群体PK模型对氨曲南的预测与实测浓度具有合理一致性，能够一定程度上反映体内药物暴露水平。与此同时，该研究表明对于伴有严重感染的危重患者，将TDM与PK相结合，是优化给药剂量、确保药物浓度维持在治疗窗内的关键，有助于促进临床康复。
*该研究中，谷浓度和峰浓度均为操作性定义，谷浓度为下次给药前30分钟时测量的血浆药物浓度，峰浓度为静脉输注开始后30分钟时测量的血浆药物浓度。
参考文献：
1. Hölsken, O. et al. Journal of Personalized Medicine. 2024, 14(12):1135.
2. Möller, S. et al. Diagnostics (Basel, Switzerland). 2021, 11(1):54.
仅供医疗卫生专业人士阅读/参考
审批号：PP-A1E-CHN-0168 到期日：2027-11-17
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