肝内胆管癌是肝脏第二常见的原发性恶性肿瘤，约占所有原发性肝癌的10%～15%。据统计中国2018年肝内胆管癌新发患者数约为3.9~5.8万人，且发病率呈逐年上升趋势。肝内胆管癌发病隐匿，极易侵犯肝脏邻近器官和神经、发生淋巴结和远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，缺乏有效治疗方法。

对于早期肝内胆管癌患者，手术切除治疗是最佳治疗方式。然而，即使行根治性切除术，超过一半患者术后仍出现复发，术后5年总体生存率仅25%～40%，特别是伴复发高危因素（如肿瘤直径>5 cm、多灶病变、血管侵犯、肝门淋巴结转移或CA19-9水平升高）的患者术后更易早期复发，总体生存时间非常有限。新辅助治疗是提高外科技术上可切除、伴高危复发因素的肿瘤患者R0切除率，降低术后复发率的重要手段。目前国际上缺乏新辅助治疗伴高危复发因素的可切除肝内胆管癌的高级别证据。

该研究是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机、对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT04669496），旨在评估可切除、伴高危复发因素的肝内胆管癌患者术前采用团队独创的GOLP方案[GEMOX（化疗）联合乐卫玛（靶向）和特瑞普利单抗]新辅助治疗的疗效和安全性。

项目组在2021年1月-2025年2月间共招募178例具有复发高危因素的可切除肝内胆管癌患者，以1：1的比例随机、竞争入组至新辅助组和对照组。新辅助组患者术前接受3个周期的GEMOX化疗（吉西他滨1 g/m²，D1，8 + 奥沙利铂 85 mg/m²，D1；Q3W）+乐卫玛（8 mg/天，PO，QD，90d）和特瑞普利单抗（240 mg，IV，Q3W）新辅助治疗，新辅助治疗结束后2~4周内行手术切除。对照组患者术前不接受任何抗肿瘤治疗，直接行手术切除。所有患者术后均接受卡培他滨（2500 mg/m²/d，分两次，PO，D1~14，Q3W）辅助治疗8周期。主要研究终点为无事件发生生存期（EFS），次要研究终点包括总体生存时间（OS）、客观反应率（ORR）、R0切除率、主要病理缓解率（MPR）、病理完全缓解（pCR）率、无复发生存期（RFS）、和安全性等。

研究招募、入组与随访

截至2025年2月18日，研究共随机入组178例患者（新辅助组88例，对照组90例）。中位年龄为59岁，男性占58%。绝大多数患者疾病分期为Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB期，分别占56%、19%和15%。60%的患者肿瘤直径＞5 cm，72%的患者伴有血管侵犯，15%的患者伴肝门淋巴结转移。

入组患者基线

截至2025年4月30日，中位随访时间为16.9个月。与对照组相比，neoGOLP方案新辅助治疗显著延长伴高危复发因素、可切除肝内胆管癌患者的EFS，新辅助组与对照组患者的中位EFS期分别为18.0个月和8.7个月（P<0.001），两组的24个月EFS率分别为37%和25%。

EFS生存曲线

与对照组相比，neoGOLP方案新辅助治疗显示出OS获益趋势，新辅助组患者24个月OS率为79%（95%CI, 70%~90%），对照组24个月OS率为61%（95%CI, 50%~75%），死亡风险降低了57%（HR=0.43；95% CI, 0.23-0.79）。

 OS生存曲线

新辅助组患者接受3个疗程的GOLP方案新辅助治疗可实现肿瘤显著退缩，客观缓解率（ORR）为55%，R0切除率为95%，MPR为19%（95%CI，12%~29%），pCR率为5%（95%CI，1%~11%）；新辅助组患者中位RFS为15.4个月，显著好于对照组9.7个月，复发风险降低了31%（HR=0.69，95%CI， 0.45-1.06）。

neoGOLP方案耐受性良好，未增加手术风险。新辅助治疗阶段≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为26%，无治疗相关死亡事件发生。

新辅助治疗阶段的常见TRAE

综上，该研究结果表明GOLP方案新辅助治疗可切除、伴高危复发风险的肝内胆管癌患者可显著延长EFS，并展现出潜在的OS获益趋势，且耐受性良好，几乎所有患者手术过程安全可行。

供稿 | 复旦大学附属中山医院