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研究名称：NOTCH1 mutation and survival analysis of tislelizumab in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: A biomarker analysis from the randomized, phase 3, RATIONALE-302 trial（NOTCH1突变与替雷利珠单抗在晚期或转移性食管鳞状细胞癌中的生存分析：来自随机、Ⅲ期RATIONALE-302试验的生物标志物分析）
发表期刊：《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF：43.4）
通讯作者：沈琳、鲁智豪
主要作者单位：北京大学肿瘤医院
本研究表明，NOTCH1突变可作为预测替雷利珠单抗疗效的新型生物标志物，并通过重塑肿瘤微环境增强免疫治疗敏感性，为ESCC的精准筛选和联合治疗策略提供了新思路。
本研究基于RATIONALE-302临床试验的事后生物标志物分析，旨在探索NOTCH1突变在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中对替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）疗效的预测价值及其潜在机制。
研究纳入了RATIONALE-302试验中接受替雷利珠单抗或化疗的不可切除局部晚期或转移性ESCC患者的基线肿瘤组织样本，通过DNA测序和基因表达分析，并在泛癌种独立队列及小鼠模型中验证。结果显示，携带NOTCH1突变的患者接受替雷利珠单抗治疗后，中位总生存期显著优于化疗组（18.4个月对5.3个月，HR=0.35），且获益程度明显高于NOTCH1野生型患者（P=0.0372）。即使在PD-L1阴性或肿瘤突变负荷较低的患者中，NOTCH1突变者仍表现出更好的替雷利珠单抗疗效。泛癌种队列进一步证实，NOTCH1突变与抗PD-1/PD-L1治疗后的更长生存期相关（25个月对13个月）。机制研究发现，NOTCH1突变肿瘤中I型干扰素相关基因表达上调，免疫抑制状态较低；小鼠模型中敲低Notch1可增强抗PD-1疗效，伴随肿瘤微环境中细胞毒性CD8+ T细胞比例增加、中性粒细胞减少以及巨噬细胞向M1型极化等变化。
该研究表明，NOTCH1突变可作为预测替雷利珠单抗疗效的新型生物标志物，并通过重塑肿瘤微环境增强免疫治疗敏感性，为ESCC的精准筛选和联合治疗策略提供了新思路。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究
北京大学博雅特聘教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师
抗肿瘤药物早期临床研发北京市重点实验室主任
国家自然科学基金青年项目A类（原国家杰青）
国家万人计划青年拔尖人才
中国抗癌协会青年科学家奖
北京市医管中心登峰人才
美国Johns Hopkins医院肿瘤博士后
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会主任委员
2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
近5年以通讯/第一作者在Nature, BMJ, Nature Medicine, JCO等杂志发表文章30余篇
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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