作者：天津医科大学总医院  李洪仕 蔡衡 杨清

当地时间3月12日，在美国奥兰多召开的第67届美国心脏病学年会公布了ANNEXA-4研究的中期结果——Andexanet可迅速逆转Xa因子（factor Xa, FXa）抑制剂的抗FXa活性，并有效中止因服用FXa抑制剂引起的急性大出血。

FXa抑制剂是临床上有效的新型抗凝药，广泛应用于心房颤动（简称房颤）和外科术后患者，用以预防和治疗血栓性事件，但也可导致严重出血。据估计，每年有大约117,000例服用FXa抑制剂的患者因出血事件住院，并有高达8％的死亡率，但目前尚缺乏FXa抑制剂的特异性逆转剂。Andexanet是一种经重组修饰的FXa蛋白，可作为一种诱饵分子，有效隔绝和中和FXa抑制剂的抗凝作用，从而使身体产生的FXa发挥其正常的凝血作用（图1）。针对健康志愿者的早期试验显示，Andexanet可迅速逆转FXa抑制剂的抗凝作用，且无重大安全问题。

图1 Andexanet作用示意图（改编自Ghadimi   K, et al.Andexanet alfa for the reversal of Factor Xa inhibitor related   anticoagulation. Expert Rev Hematol. 2016, 9(2):115-122）

ANNEXA-4是一项正在进行的前瞻性、多中心、开放标签、单一目的性临床研究，旨在评估应用FXa抑制剂期间出现急性大出血的患者应用Andexanet的疗效。入选患者均在18岁以上，应用四种FXa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班或依诺肝素）中的一种，同时在最后一次用药后的18 h内出现急性大出血。根据所应用的FXa抑制剂种类、剂量和用药时间，入选患者将接受Andexanet 400 mg或800 mg静脉注射，然后以4mg/min或8mg/min的速度持续输注2 h（图2）。该研究的主要疗效终点是抗FXa活性的改变，以及由独立评判委员会判定达到良好或极好的止血效果；而安全性终点则包括30 d内的血栓性事件和死亡。

图2ANNEXA-4研究设计

截至本次中期报告时，共有228名患者入组，其中227名患者接受了安全性评估，而137名患者接受了疗效评价。入选患者平均年龄77岁，其中房颤患者181例（80%），冠状动脉性心脏病患者61例（27%），以及静脉血栓形成患者46例（20%）。117名患者接受阿哌沙班治疗，90名患者服用利伐沙班，17名患者应用依诺肝素，另有3名患者应用依度沙班。从出血部位看，颅内出血者139例（61%），胃肠道出血者62例（27%），其他部位出血者26例（11%）。

在可评价疗效的患者中，Andexanet的抗FXa活性中位数较基线降低了约92%（图3）。在132例大出血患者中，109例（83%）在12h内获得良好或极好的止血效果（95%CI 75%-89%）。在Andexanet应用的30d内，24名患者出现血栓性事件（11%，其中用药3d内出现者6例），27名患者死亡（12%，其中11人死于心血管疾病）；而129例患者（57%）在30d内重新开始抗凝治疗。

图3 应用Andexanet后抗FXa活性变化情况

目前结论是，在服用FXa抑制剂的急性大出血患者中，应用Andexanet逆转剂可迅速降低抗FXa活性且临床有效止血率较高，而其不良事件发生率也在可接受的范围内。针对血栓性不良事件，研究者Connolly指出“其与试验中患者潜在医疗状况相符，许多患者在治疗后的30d内并未恢复抗凝治疗”。

然而，该研究并非随机对照试验，所提供证据的说服力尚为有限。但在现有的几项评估抗凝逆转剂的关键性研究中（表1），Andexanet在有效性和安全性方面均具有一定的优势。

表1   评估抗凝逆转剂的关键性研究 

蔡衡副主任医师点评

目前，FXa抑制剂是临床上广泛使用的抗凝药，可用于房颤、深静脉血栓和外科术后抗凝等诸多领域，具有抗凝作用强和无需要监测INR的优点，但也会增加不受控制的出血风险。资料显示，美国约有2,900,000人应用FXa抑制剂，其中大约每年有84,000名患者因大出血事件住院治疗。然而，目前尚无批准用于临床的FXa抑制剂逆转剂，使临床医生在面临大出血事件时颇感头痛。

ANNEXA-4中期结果带给我们一个可喜的讯息——在应用FXa抑制剂期间发生大出血事件时，Andexanet可使83％患者达到优秀或良好的临床止血效果，可解燃眉之急。期待ANNEXA-4会有同样的最终结果，这将有助于Andexanet获得FDA批准，使Andexanet成为第一个可直接逆转FXa抑制作用的药物，为临床上应用FXa抑制剂的患者和医生提供一个强有力的保护性武器。尽管目前证据仅支持急性大出血患者使用Andexanet，但这只是一个开端。对于正在使用FXa抑制剂但又需要紧急外科手术的患者，Andexanet似乎也是一个合理的选择，但类似这样的适应证需要进一步临床数据的支持。

蔡衡，副主任医师，硕士研究生导师，卫计委介入培训基地导师。现任中华医学会心血管病学分会心律失常学组委员，中国医师协会心律学专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会青年委员，天津心脏学会心律学会副主任委员，中国医师协会高血压专业委员会继发性、难治性高血压专业委员会委员。参加国家“十五、十一五科技攻关、十二五科技支撑计划“科研项目4项，主持卫生局及医科大学科学基金课题2项，完成科研新技术填补天津市空白项目5项。发表论文10余篇，参编论著3部。

团队介绍：天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力国内领先。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。科室目前为卫计委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、胸痛中心，心内科专科医师培训基地，正在筹建房颤中心和高血压中心。