2019年12月18日，《美国医学会杂志》(JAMA）最新子刊JAMA Network Open在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科王绿化教授团队的一项非小细胞肺癌随机、开放标签的2期前瞻性临床研究——Effect of Concurrent Chemoradiation With Celecoxib vs Concurrent Chemoradiation Alone on Survival Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer With and Without Cyclooxygenase 2 Genetic Variants: A Phase 2 Randomized Clinical Trial。该研究推动了COX-2抑制剂在肿瘤治疗研究中的进展，并创新性发现COX-2 SNP分型对治疗的指导作用，为筛选最佳获益人群指明了研究方向。

       局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的30%，同步放化疗是其标准治疗模式，但5年生存率仅为20%，尚需新的治疗药物及治疗策略以提高疗效。

       环氧化酶-2（COX-2）在NSCLC中存在过表达，与肿瘤的高侵袭性和不良预后相关。细胞及动物实验已证实COX-2抑制剂能够提高肿瘤的放疗敏感性，小样本单臂临床研究也显示胸部放疗联合COX-2抑制剂能够在不增加毒性的基础上，提高NSCLC患者的疗效。前期王绿化教授团队开展了非小细胞肺癌COX-2单核苷酸多态性（SNP）的基础研究，从136例NSCLC外周血中提取DNA并进行COX-2多态性的检测，结果发现COX-2 −1195G/A亚型的患者预后显著优于-1195dupA亚型的患者，功能研究也发现，具有-1195dumpA亚型的患者COX-2的表达水平更高，该组人群或许从COX-2靶向治疗中的获益更大，该研究也发表在Clinical Cancer Research杂志上，并获选当期亮点研究。

       基于上述基础研究的结果，王绿化教授团队开展此项单中心、随机、开放标签的2期临床试验，通过前瞻性研究探索同步放化疗（CCRT）联合COX-2抑制剂在局部晚期NSCLC中的价值，并着重将分子标志物对治疗的指导作用进一步转化。

       本研究从2011年11月至2015年8月共入组96例III期不可手术的NSCLC患者，随机入组CCRT（51例），或CCRT联合COX-2抑制剂组（45例），放疗剂量为：95%PTV 60Gy/2Gy/30f，同步化疗方案为：依托泊苷50mg/m2 d1-5 + 顺铂50mg/m2 d1,8 /q28d*2周期，COX-2抑制剂采用塞来昔布 200mg/bid。

       结果显示，CCRT组和联合治疗组的中位生存期（OS）分别为35.5个月和32.8个月（P=0.88），中位无进展生存期（PFS）分别为16个月和17个月（P=0.38），差异均没有统计学意义，在治疗相关性毒性方面两组基本相当。有意思的是，塞来昔布的加入使得≥2级放射性肺炎的发生率有低于CCRT组的趋势（6.6% vs. 11.8%），可能与其抗炎作用相关；但遗憾的是由于病例数限制未达到统计学差异（P=0.49）(表1)。

       本研究的另一亮点在于探索了分子标志物对治疗的指导作用，共63例患者（65.6%）接受了外周血COX-2 SNP检测，根据SNP亚型分为高风险组（19例）和低风险组（44例），结果显示，在低风险组中，接受CCRT联合或不联合塞来昔布对OS及PFS无显著影响（图1-B,D），但是在高风险组中，接受CCRT联合塞来昔布治疗的患者，PFS有优于接受CCRT治疗的趋势（P=0.05），但二者OS无差异(图1-A,C)。

       本研究是第一项直接探索在同步放化疗基础上联合COX-2抑制剂能否进一步改善局部晚期NSCLC患者预后的随机对照研究，推动了COX-2抑制剂在肿瘤治疗研究中的进展。

       历时15年，从基础研究发展为临床应用，探索COX-2及其抑制剂在NSCLC中的作用，实现了研究成果的转化，创新性发现COX-2 SNP分型对治疗的指导作用，为筛选最佳获益人群指明了研究方向。

作者 | 王大权 毕楠 王绿化（中国医学科学院肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）