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肺癌靶向药从一代发展到三代，提高了很多患者的总生存（OS）率，特别是第三代EGFR靶向药奥希替尼，被称为“肺癌神药”。然而，即使是“神药”也会出现耐药问题。
四代 EGFR 靶向药：BLU-945
对肺癌患者来说，EGFR突变并不陌生。我国的肺腺癌患者里，EGFR基因敏感突变阳性率为40%~50%，带有这些突变的肺癌可以用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，这被认为是肺癌治疗的里程碑式事件。
EGFR靶向药一般有70%的有效率，同时副反应较小，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等EGFR靶向药物给无数患者带来治疗希望，但相继都会出现获得性耐药问题。
三代奥希替尼使用一年左右时间就会耐药，而其中一大耐药机制就是EGFR+/C797S，目前尚无药物获批治疗奥希替尼耐药。
第112届美国癌症研究协会年会（AACR）于2021年4月顺利召开。AACR汇聚肿瘤领域最前沿的研究成果，是全球癌症研究领域的风向标和肿瘤领域关注的焦点。大会再一次公布了四代EGFR靶向药BLU-945的最新进展，该药在2020年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会上就已经备受关注。
本次AACR公布的数据表明，BLU-945在EGFR L858R/T790M/C797S细胞模型试验中和EGFR 19del/T790M/C797S动物模型试验中疗效不错。
图1. BLU-945对有EGFR T790M/C797S突变的细胞系抑制效果显著
图2. BLU-945对奥希替尼耐药的EGFR 19del/T790M/C797S突变动物模型抑瘤明显
此外，BLU-945联合奥希替尼治疗EGFR19del/T790M/C797S的动物实验中，单用奥西替尼治疗的小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠。
接受BLU-945治疗的小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定或者持续缩小；接受BLU-945联合奥希替尼治疗的小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。
图3. BLU-945单药（A），联合吉非替尼（B）或奥希替尼（C）对奥希替尼耐药出现EGFR 19del/T790M/C797S突变模型均有明显的抑瘤作用
期待EGFR靶向药BLU-945能尽早开展人体临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效。
四代 ALK 抑制剂：
NUV-655和TPX-0131
目前，针对ALK突变的非小细胞肺癌，FDA已批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗，但是，使用这些靶向药一段时间后可能会出现ALK G1202R突变而耐药。尽管三代的劳拉替尼对ALK G1202R突变的肿瘤患者有一些疗效，但随后患者也会因ALK复合突变而复发。
2021年AACR年会报道了新一代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据。ALK抑制剂NUV-655对于劳拉替尼耐药的G1202R突变或复合突变 (G1202R/L1196M, G1202R/G1269A, G1202R/L1198F)具有良好的抑制能力，同时，临床前研究显示ALK抑制剂NUV-655具有强大的入脑活性，对脑转移的患者有良好的治疗潜力。
图4 . NUV-655能抑制多种ALK耐药突变
TPX-0131是第二款具有竞争力的四代 ALK 抑制剂。肿瘤细胞株实验显示TPX-0131对ALK融合突变、ALK单突变和ALK复合突变都有抑制作用。
ALK抑制剂TPX-0131除了对I1171N/S/T和G1269S的抑制作用不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼外，对其他 ALK 突变（如G1202R、L1198F 、G1269A及野生型ALK）的抑制作用超过其他 ALK 抑制剂，预示着TPX-0131对这些靶点的潜在优势。
在EML4-ALK G1202R难治耐药，G1202R/L1198F和G1202R/L1196M 共发突变的细胞源性异体移植的小鼠肿瘤实验中，TPX-0131以10 mg/kg每天两次的剂量水平治疗小鼠时，显示出良好的抗肿瘤活性。
展望
2021年AACR大会上对EGFR突变和ALK突变的四代靶向药发布了详细的数据，它们的临床前研究都显示出良好的治疗效果，希望这些四代靶向药早日进入人体临床试验阶段，给三代靶向药耐药的患者带来生存希望。
从最初的一代靶向药到现在的四代靶向药临床前研究，医学发展让越来越多的肺癌患者从治疗中获益，所谓“魔高一尺，道高一丈”，相信在不久的将来四代靶向药在肺癌治疗领域会发挥更大的作用。
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