2025年7月，肾病领域共计发表4篇重磅论文：4篇基础研究分别发表于Science、Nature和 Science Translational Medicine。我们将研究背景、科学问题、研究结果、结论与展望总结如下。

研究背景： 肠道微生物组在调节宿主代谢和免疫功能中发挥关键作用，成为治疗多种代谢性疾病的新兴靶点。高草酸尿症是一种由体内草酸积聚导致的代谢紊乱，是肾结石形成的主要原因之一，临床尚缺乏有效、安全的长期干预手段。工程菌治疗策略通过在肠道中降解草酸，展现出治疗潜力。

科学问题：尽管已有策略可增强工程菌的定植能力，其在人体中长期稳定性、可逆性及代谢治疗功能的分子机制尚不清楚。尤其在高草酸尿症等疾病状态下，工程菌的生态行为、治疗效应以及潜在的基因水平转移（HGT）等安全性问题仍缺乏系统研究，限制了其临床转化应用。

研究结果：研究通过合成生物学手段，成功构建了一株具有可控定植能力的工程化Phocaeicola vulgatus菌株（NB1000S），其能在肠道中高效降解草酸，从而降低尿草酸排泄量，并缓解草酸过多相关的疾病，如肾结石与肠源性高草酸尿症（EH）。在动物模型中，NB1000S显著降低了草酸尿排放，在胃旁路手术模型中也能消除因手术引发的草酸排泄升高；在人类健康志愿者中，该菌株可在补充紫菜聚糖（porphyran）条件下有效定植，停用后基本可清除。进一步优化的“三层条件依赖性衰减”系统显著降低了突变逃逸风险。此外，初步在EH患者中的试验显示，虽然菌株定植效率有所下降，但在成功定植者中尿草酸有一定下降趋势。研究还发现，菌株存在一定的基因水平转移风险，包括其工程模块被转移至人体内源菌中，提示未来应更严格控制生物安全性。

结论与展望：本研究展示了合成微生物治疗在调控宿主代谢疾病（如高草酸尿症）中的潜力，并提出一种可控、安全、可调节的工程菌策略，为微生物治疗临床转化提供新范式。虽然该工程菌在动物与健康志愿者中表现出良好的草酸清除能力与可控性，但在患者中仍面临定植效率不稳与基因转移等挑战。未来的研究应进一步优化菌株稳定性与环境生物安全设计，开发多重控制机制以预防基因水平转移，同时开展更大规模、更长随访的人体临床试验，以验证其长期疗效和安全性，并拓展其在其他代谢相关疾病中的应用前景。

研究背景：肾脏对缺氧高度敏感，缺氧导致的组织损伤是多种急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）发展的关键驱动因素。目前已知缺氧会激活一系列应激反应，包括转录、转译与代谢重编程，但其对非编码RNA功能的影响尚不明确。

研究背景：组织蛋白质的表达和空间分布是健康和疾病的关键决定因素。尽管多重成像技术近期取得进展，但整合生物层级（如细胞结构、亚细胞域和信号活性）仍存在挑战，主要受限于抗体面板组成和图像分辨率的限制。

科学问题：如何开发一个可扩展、质量控制严格且可解释的框架，结合高多重亚细胞分辨率成像与软件工具，以整合分析跨生物层级的蛋白质共表达模式，从而揭示疾病特征？

研究结果：该研究开发了PathoPlex病理导向多重成像框架，为复杂疾病提供全新研究工具。并在多种人类疾病样本和动物模型中验证其性能。通过对小鼠急性损伤到新月体性肾小球肾炎模型、糖尿病肾病患者肾组织以及无明显病理改变的2型糖尿病早期肾活检样本的空间成像分析，PathoPlex 能够以亚细胞分辨率识别出关键的致病细胞群体与信号通路（如JUN信号在肾小囊上皮细胞中的激活），并准确复现临床病理学所用的诊断特征。该平台不仅揭示了DKD进程中近端小管损伤、线粒体应激、ECM重塑等关键事件，还能够通过与公开组学数据库联动进行药物靶点筛选和作用路径验证，指出如SGLT2抑制剂和PDE5抑制剂在调节TRPC6相关线粒体损伤中的潜在治疗价值。

结论与展望：PathoPlex平台实现了从组织水平到亚细胞尺度的整合性疾病图谱构建，为理解复杂疾病的空间病理机制提供了强有力工具。其在无标记前提下对潜在疾病早期状态的识别能力，使其具有疾病早筛与干预评估的广泛前景。