肝硬化患者合并感染一直以来都是临床重要问题，合并感染可加重肝硬化患者的病情，增加患者死亡率。常见病因包括肠道微生态失衡、肠道黏膜屏障受损、遗传易感、免疫功能受损及院内操作等。感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫功能的相互作用，当平衡被破坏时，感染便随之而来。然而对于肝病患者，终末期肝病的发生与免疫系统缺陷等高危因素增加有关，从而进一步增加了感染风险和严重程度。

8月24日，第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2019年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会上，河南省肝病治疗中心主任、河南省人民医院感染科尚佳教授肝硬化合并肺部感染的规范诊疗进行了详细介绍。

尚佳教授

诊断：仔细检查，明确病原学特征

• 病原学特征 

肝硬化可以出现合并各种类型的感染，其中以细菌感染最常见。细菌感染中自发性细菌性腹膜炎占比≥25%，尿路感染占20%、肺部感染占15%，此外还有胆道感染、肠道感染和全身感染。细菌感染以单一细菌感染为主，少数混合感染。

肝硬化患者合并感染的另外一大类就是真菌感染（包括合并细菌感染），约占25%，常见的致病菌主要是念珠菌和曲霉菌，少见隐球菌。除此之外，仍有部分患者合并寄生虫感染（原虫、蠕虫、螺旋体等）。有研究发现，肝硬化患者合并肺部感染时，其年龄、基础疾病、既往抗菌药物使用情况及是否接受侵入型操作是高危因素。 

• 临床表现 

肝硬化患者出现肺部感染的临床表现主要是发热、咳嗽、咳痰。50%患者影像学可以表现出胸腔积液。 常见致病菌有：① 革兰阴性菌，包括肠道菌属细菌、非糖发酵菌（与侵袭性操作有关）、厌氧菌 ；② 革兰阳性菌，包括肺炎链球菌、葡萄球菌、肠球菌等；③ 真菌感染，曲霉菌、念珠菌、卡氏肺孢子虫（PCP）。研究数据显示，主要感染的病原菌以革兰阴性菌感染为主，占比70%。

• 临床诊断 

肝硬化合并肺部感染的诊断与其他类型感染诊断相似，都需要通过病史、体格检查、化验结果及影像学检查综合评估。大量研究证实，C反应蛋白（CRP）联合降钙素原（PCT）检测有助于提高诊断。此外，半乳甘露聚糖（GM）试验对诊断侵袭性曲霉感染具有重要价值，诊断灵敏度及特异度分别为89.7%和98.1%，而且肺泡灌洗液GM检测效果优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测。

目前，肝硬化合并肺部感染的诊断较为简便，但大多数患者需要通过细致地评估和化验、病原体流行病特征及合适的经验性治疗明确感染的病原体，而且这类患者的治疗仍是难点问题。

合并细菌感染的治疗：注意评估病原体种类和耐药情况

• 治疗原则 

肝硬化合并细菌感染患者的抗生素治疗原则为以下几点：① 早期诊断和及时适当的抗菌药物治疗是关键，延迟、不适当的治疗可增加患者病死率；②  初始抗菌药物经验性治疗方案的选择应基于患者感染类型、严重程度、感染源以及当地抗菌药物耐药的流行病学情况；③ 三代头孢菌素虽可用于社区获得性感染的治疗，但近年来耐药情况增加，应综合患者情况进行及时调整；④ 院内和医疗相关性感染的抗菌治疗应根据当地多重耐药细菌的流行病学采取个体化治疗方案；⑤ 经验性抗菌药物治疗失败一般是由于不恰当的初始治疗、多重耐药细菌感染和抗菌药物合理治疗的延迟。细菌性肺炎患者的经验性治疗重点在于评估感染的病原体种类及病原体耐药情况。

全球最新医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）权威指南包括2018中国指南同时提出，肺部感染患者的治疗应重点评估多重耐药菌的发生。指南推荐，基于患者危重程度及耐药菌风险来选择抗菌药物，重症患者及存在多重耐药菌高危因素者应选择降阶梯治疗的策略。

• 经验性治疗推荐意见 

我国不同地区和不同等级医院的病原学及其耐药性差别较大，所以指南推荐仅仅是原则性的建议，临床实际需要结合患者的具体情况选择方案。① 有条件的医院应定期制定并发布HAP/VAP致病菌组成及其药敏谱；②  经验性治疗方案应依据所在医院的HAP/VAP病原谱及药敏试验结果制定（ⅢA）；③ 呼吸道存在耐甲氧西林金葡菌（MRSA）定植或住在MRSA分离率高的医疗单元内的患者，建议经验性覆盖MRSA（ⅢC）；④ 对于有多药耐药（MDR）铜绿假单胞菌和其他MDR革兰阴性杆菌感染危险因素或死亡风险的HAP/VAP患者，建议联合使用两种不同类的抗菌药物；⑤ 对于非危重、无MDR感染危险因素的HAP/VAP患者，可只使用一种抗菌药物（ⅢA）；⑥ 建议多黏菌素和替加环素仅用于具有广谱耐药（XDR）革兰阴性菌感染风险的患者；⑦ 伴有脓毒症的HAP/VAP患者，需要根据抗菌药物的理化特性、药代动力学/药效动力学（PK/PD）特点和器官功能障碍程度（特别是肾脏和肝脏），调整药物负荷剂量与维持剂量。

此外，HAP/VAP患者的治疗还需注意以下几点：抗感染治疗前或调整方案前尽可能送检合格的病原学标本，并结果进行评估，排除污染或定植的干扰；根据检测出的病原菌及其药敏试验结果，在初始经验性治疗疗效评估基础上酌情调整治疗方案；HAP/VAP常出现XDR或泛耐药（PDR）菌感染，应早期、足量、联合使用抗菌药物，并根据具体的最小抑菌浓度（MIC）值及PK/PD，推算患者的具体给药剂量、给药方式等，优化抗菌治疗效能。

合并真菌感染：特征不明显，把握时机，及时治疗

• 临床特征 

肝硬化合并真菌感染的治疗策略包括预防性治疗、经验性治疗和目标治疗。真菌感染患者的临床症状不典型，容易混淆和漏诊。患者影像学表现可能具有提示性但没有特异病征性，腔道采样的培养缺乏敏感性。从正常无菌环境（如胸腔积液）采样的侵袭菌丝组织学表现或者培养阳性可以确诊侵袭性真菌病。同时最新的抗原含量检测方法使诊断疑似侵袭性曲菌病更加方便，避免了进一步的侵袭性操作。

如果肝硬化患者出现以下症状应首先考虑存在合并侵袭性真菌感染：不明原因低热或高热，可伴畏寒，尤其是应用广谱或超广谱抗菌药无效者；口腔黏膜真菌感染伴发热及全身症状；外周血白细胞或/和中性粒细胞比例升高，尤其对应用抗菌药物治疗无效者；广谱抗菌药物治疗腹腔感染72 h以上，体温降低后再次升高，腹水常规检查无改善或症状加重，而停用抗菌药物症状出现短暂缓解者；重型肝炎患者虽经积极合理治疗，但病情迁延或加重，或曾一度好转又加重，如胆红素复升、腹水增多、昏迷加深者。

• 治疗时机 

及时把握经验性治疗的时机，并早期及时留取病原学证据。根据患者临床表现、侵袭性真菌病的血清学标记物以及非无菌部位的培养结果综合评估。

对于有侵袭性真菌病高危因素及不明原因发热的患者，应考虑经验性抗真菌治疗。

对于怀疑侵袭性念珠菌感染的免疫低下患者，治疗开始时机为出现下面至少1条：① 持续广谱抗生素治疗（超过96 h）仍持续发热（＞38℃）；② 发热不能用其他原因解释；③ 患者至少2处不相邻（包括非无菌）部位分离到同一种念珠菌种；④ 有特定感染高危因素；⑤临床及影像学怀疑侵袭性念珠菌和（或）血浆中β-D-葡聚糖阳性。

• 治疗药物选择 

对于怀疑侵袭性念珠菌感染患者的经验性治疗、血流动力学不稳定的患者、之前接受过唑类药物治疗的患者，以及分离到对唑类药物耐药的念珠菌的患者，均推荐使用棘白菌类药物；临床表现不严重的患者，分离到对唑类敏感的念珠菌株或之前未接受过唑类药物治疗的患者，可以使用氟康唑；对于怀疑侵袭性曲霉菌感染的患者，经验性治疗推荐使用伏立康唑或两性霉素B脂质体。

总之，肝硬化患者合并感染的发生率高、死亡率高，多种机制参与感染发病机制。早期诊断和及时治疗可以显著降低患者死亡率。高危患者应及时启动预防性治疗、经验性治疗、合理的药物选择及病原学依据提高生存获益。此外，做好营养及对症支持治疗有助于改善患者的预后。