流行病学调查显示，目前我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者仍高达 7000 万，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约 2000 万～ 3000 万。慢性 HBV 感染者如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，疾病会缓慢进展，最终发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）而导致死亡 。根据机体感染病毒后的不同免疫反应，慢性 HBV 感染的自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。对应到临床诊断，分别为慢性 HBV 携带状态、HBeAg 阳性 CHB、非活动性 HBsAg 携带状态和 HBeAg 阴性 CHB 。由于感染的时间及机体免疫清除病毒的能力不同，一些感染者可以长期与病毒共存而不表现肝组织炎症和纤维化，被称之为“携带者”；而另一些感染者肝组织会不断出现炎症和纤维化，被称之为 CHB 患者。根据感染后的不同临床表现，治疗的策略也不尽相同。

目前临床上对慢性 HBV 感染治疗的最有效方法是抗病毒治疗，通过有效地长期抑制或清除病毒，控制肝组织炎症和纤维化，阻止疾病进展。然而大量临床研究显示目前临床应用的抗病毒药物，无论是核苷（酸）类似物（NAs），还是聚乙二醇干扰素 α，只有在肝脏炎症活动时才能取得满意的疗效，而免疫耐受期感染者抗病毒治疗的疗效较差，即不同疾病状态的患者抗病毒治疗获益不同 ，所以临床上对 HBV 感染者治疗时机的选择至关重要。因此，各种权威指南均推荐慢性 HBV 感染者抗病毒治疗指征为 HBV DNA 阳性，且丙氨酸氨基转氨酶（ALT）> 正常值上限（ULN）（或 2×ULN）。

然而近期大量研究显示，一些 ALT 正常的慢性 HBV 感染者，由于没有及时启动抗病毒治疗，使疾病隐匿进展为肝硬化或首次发作即为肝衰竭，使我们不得不重新思考针对 ALT 正常的不同人群，启动抗病毒治疗的时机是否相同？此外，目前的慢性 HBV 感染者免疫分区存在一定局限性，免疫耐受期和免疫控制期中都存在灰区，即不是真正的免疫耐受或免疫控制。因此，免疫耐受期对应临床诊断应该包括真正的免疫耐受 HBV 携带状态和 HBeAg 阳性 CHB，即免疫耐受期的灰区患者 ；免疫控制期对应临床诊断也应该包括真正的非活动 HBsAg 携带状态和 HBeAg 阴性 CHB，即免疫控制期的灰区患者。

鉴于上述问题，关于 ALT 正常的慢性 HBV 感染者疾病评估及治疗时机选择越来越引起重视，如何识别是真正的“携带者”，还是处于免疫耐受期“灰区”的 CHB 患者 ；是真正的免疫控制期，还是处于免疫控制期“灰区”的 CHB 患者至关重要。

因此，临床上我们就要解决以下常见问题 ：

哪些 HBV DNA 阳性、ALT 正常者处于非活动状态不需要治疗？

如果这些患者不治疗，远期结局如何？

如果需要治疗，疗效与 ALT 升高患者一样吗？

2019 年我国新版乙型肝炎防治指南对这些问题做了部分更新，将 ALT 正常的慢性 HBV 感染者，如果有以下四种情况之一者称之为特殊人群，可以进行抗病毒治疗 ：（1）肝组织学检查提示显著炎症和 / 或纤维化（G ≥ 2，S ≥ 2）；（2）有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄＞ 30 岁 ；（3）年龄＞30 岁者，无创诊断技术检查，存在明显肝脏炎症或纤维化 ；（4）HBV 相关肝外表现（如 HBV 相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等）。但是对于真正处于免疫耐受期、免疫控制期或者其他 ALT 正常一般人群（HBV DNA 阳性、ALT 正常，没有上述 4 种特殊情况人群）的 HBV 感染者，暂不建议治疗，其主要原因是这部分患者疾病进展缓慢和抗病毒治疗效果欠佳。

那么我国 ALT 正常人群在整个慢性 HBV 感染者中的分布情况如何呢？相关研究显示，我国慢性 HBV 感染者中 ALT 正常人群占 62.4%，约 5369 万，包括 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性者，且以 HBeAg 阴性 ALT 正常者居多（66.3%，3560 万） 。这么多的 ALT 正常慢性 HBV 感染者如何监测和管理？根据什么指标来决定抗病毒治疗时机？一直困惑者临床医生。

关于 ALT 与肝脏炎症的关系也一直是临床的热点问题。尽管到目前为止 ALT 仍然是反映肝脏炎症最直接、敏感和经济的指标，肝组织一旦出现炎症反应，ALT 都会有不同程度升高。然而肝细胞受损后释放入血的 ALT 很快会失去活性，使血清中 ALT 波动，很少有患者的 ALT 长期持续在较高的水平。因此我们应该动态监测血清 ALT 水平，一次 ALT 正常不能说明肝组织没有炎症。要想真正定义 ALT 正常的慢性 HBV 感染者，必须同时满足 HBV DNA 阳性（血清 HBV DNA ＞ 20 IU/ml）和 ALT 正常（一年内至少 3 次监测）。当然 ALT 与肝脏炎症并不总是呈平行关系，还需要联合其他指标，比如 HBV DNA 精准定量、HBeAg 检测、HBsAg 的定量以及一些无创肝脏炎症和纤维化评价指标 , 一起判断机体对病毒的免疫清除状态 。一些探索性研究发现细胞因子，非编码 RNA 等血清标志物相较于 ALT 在反映肝组织炎症方面更加敏感，如人单核细胞趋化蛋白 -1，CD163，微小 RNA-122 等可以用于评估肝组织炎症，但是这些血清标志物作为无创血清学指标应用于临床来评估肝组织炎症还需要大量的临床验证和数据的支持。

关于 ALT 正常慢性 HBV 感染者中疾病隐匿进展和抗病毒治疗疗效的研究也越来越多。治疗 CHB 患者中有相当一部分（25.4%）存在显著组织学病变甚至肝硬化（8.4%），提示部分 ALT 正常的患者疾病进展风险高、应接受治疗 。我们对于 346 例慢性 HBV 感染者（包括 ALT ≥ 2×ULN 88 例和 AL < 2×ULN 258 例）行肝脏组织病理学检查发现，48.8% 患者存在肝组织明显炎症（G ≥ 2 级），其中，ALT ≥ 2×ULN 组中，68.2% 患者存在肝组织明显炎症，但 ALT ＜ 2×ULN 组中仍然有 42.2% 患者肝组织有明显炎症。此外，近些年我国 HBeAg 阴性的 HBV 感染者比例逐渐增加，且有 30% ～ 35% 患者为 HBV 高病毒载量。由于 HBV 前 C 区（pre-C）/ 核心启动子区（BCP 区）变异所导致的 HBeAg 未表达，HBV DNA 仍在复制，肝活组织学检查显示这些患者中大约 90% 肝组织有中度炎症或纤维化，导致疾病快速进展，但这部分患者接受抗病毒治疗可以获得较好的病毒学应答，改善临床结局 。所以，对于 HBeAg 阴性的慢性 HBV 感染者，无论 ALT 正常与否，或许不需进行肝活组织学检查，都应该及时进行抗病毒治疗。此外，ALT 正常且年龄 ≤ 30 岁的患者中，仍有 20% 左右的患者存在显著组织学病变，应该给予相应治疗，以减缓疾病进展实现长期获益。更值得关注的是，近期研究显示免疫控制期患者若长期不治疗，也有相当一部分 CHB 患者会进展至再活动期和肝硬化，再活动后可能带来肝衰竭风险 。

当然抗病毒治疗的目的不单是为了清除 HBV 和减轻肝脏炎症，更要关心 HBV 相关 HCC 的问题，因为只要有病毒复制，包括病毒持续低水平复制都是 HCC 发生的高危因素。研究显示免疫耐受期 HBV 感染者 HCC 5 年累计发生率为 4.2%，10 年累计发生率为 12.7%，而 40 岁以上、男性、HBeAg 阴性者，无论ALT是否异常，HCC的发生率更高 。

总之，对于慢性 HBV 感染者来说，抗病毒治疗时机的选择与疗效和疾病预后密切相关。如何准确判断肝脏炎症活动，给予及时的抗病毒治疗至关重要。

文章首发自中华肝脏病杂志