一、贝达喹啉的分子结构和抗结核分枝杆菌（MTB）的作用机制

贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制MTB的ATP合成酶而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抗菌及杀菌作用。由于作用机制不同，贝达喹啉与传统的抗结核药物无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌均具有较强的抗菌活性。

二、贝达喹啉的药效学研究

体外抗菌活性的研究结果表明，贝达喹啉具有很强的抗MTB活性， MIC为0.03~0.12 mg/L。贝达喹啉对休眠菌的抑制活性强于利福平等一线抗结核药物。贝达喹啉是浓度依赖性杀菌药物，具有良好的抗生素后效应，且与吡嗪酰胺有协同杀菌作用。

三、贝达喹啉的药物代谢动力学研究

对贝达喹啉不同给药方式及剂量对药物代谢动力学参数的影响的研究结果显示，贝达喹啉经口服后5 h内可达到最大血药浓度（Cmax）。在研究的最高剂量范围内，Cmax和药时曲线下面积（area under curve， AUC）与给药剂量呈正比。贝达喹啉与含约22 g脂肪的标准餐（共558 kcal）同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加了约2倍，因此，贝达喹啉应与食物同时服用，从而提高其生物利用度。如果将贝达喹啉与CYP3A4诱导剂（如利福平、利福喷丁及利福布汀等利福霉素类药物）联用时，可降低贝达喹啉的血药浓度，减弱其疗效。相反，贝达喹啉与CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物）联用时，贝达喹啉的血药浓度升高，但不良事件发生的风险增加。

四、贝达喹啉的临床研究

根据抗结核药物和治疗效果的荟萃分析， 世界卫生组织于2018年正式将贝达喹啉列为MDR-TB或RR-TB长疗程方案的A组首选药物。贝达喹啉在上市后因其良好的疗效和较少的不良反应而纳入各个国家的指南中，无论是临床研究还是临床实践，各国均积累了大量的应用经验。贝达喹啉也被应用在MDR-TB或RR-TB的短程治疗方案中，目前MDR-TB标准化抗结核治疗方案研究的第二阶段（NCT02409290）正在进行中，以确定贝达喹啉是否可在短程治疗方案中发挥作用，组成一个全口服的新方案。另外，2019年8月14日，美国食品药品监督管理局通过了一项贝达喹啉和普托马尼（pretomanid）、利奈唑胺联合应用的新方案（BPaL）用于治疗喹诺酮类药物耐药、既往未使用过贝达喹啉和利奈唑胺或使用时间<2周的MDR-TB患者， 这也是贝达喹啉和新药的一个全新组合方案。

五、贝达喹啉临床应用推荐

（一）适应证

目前的适应证是在贝达喹啉2项Ⅱb期临床试验的基础上制定的，针对的是肺结核患者。

1.MDR-TB：不能组成有效的化疗方案时，如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。

2.RR-TB（包括利福平单耐药和利福平多耐药结核病）：不能组成有效的化疗方案时，如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。

3.XDR-TB：在加入贝达喹啉后能组成有效方案时，方可使用。

（二）禁忌证及相对禁忌证

1.对本品严重过敏者禁用。

2.严重心脏、肝脏、肾脏等功能不全者禁用。

3.QTcF>500 ms（经重复心电图证实）者禁用。

4.因孕妇、哺乳期妇女、65岁以上老年人使用该药的安全性和有效性数据有限，故列为相对禁忌证。

5. ≥6岁儿童在获益大于风险时可谨慎使用，<6岁儿童列为相对禁忌证。

（三）剂量、用法及化疗方案的制定

1.剂量与用法：成人第1~2周：每次400 mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48 h。儿童（≥6岁）：体重16~30 kg时，第1~2周：每次200 mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次100 mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48 h，每周的总剂量为300 mg。体重>31 kg时，第1~2周：每次400 mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48 h，每周的总剂量为600 mg。如果在治疗的第1~2周内漏服了1次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200 mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

2.含贝达喹啉化疗方案的制定：在具有可靠药敏试验结果的情况下，贝达喹啉应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药敏试验结果时，贝达喹啉应与至少4种可能对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。推荐与抗结核药物合用以减少选择性耐药的产生。推荐在化疗方案开始时添加使用贝达喹啉。贝达喹啉不能单独添加在已经失败的化疗方案中。在加入贝达喹啉后仍不能组成有效方案时，也不能使用贝达喹啉。

3.贝达喹啉的超药物说明书使用：（1）在谨慎评估和严密监测下，贝达喹啉可用于6~17岁的MDR-TB或RR-TB患者；（2）贝达喹啉延长使用（使用超过24周）的安全性良好，疗程无明确规定，获益仍缺乏证据；（3）孕期妇女使用贝达喹啉可获益，但安全性上仍需要更多证据。

（四）不良反应

常见的不良反应为头痛、关节痛、食欲减退、恶心、呕吐、咯血、胸痛，其次为皮疹、头晕、氨基转移酶升高、QT间期延长、肌肉疼痛、腹泻和血淀粉酶升高等；需要提醒的是，在本品Ⅱ期临床试验中发现贝达喹啉治疗组（79例）的死亡风险高于安慰剂组（81例），其上市说明书中将此项试验结果以黑框警告形式告知患者和处方医生。

总之，近年来多种含贝达喹啉的化疗方案治疗MDR-TB或XDR-TB均取得了较高的治疗成功率和良好的安全性，贝达喹啉在临床上的应用也越来越多，在我国，通过TMC207-C209的临床研究项目及“抗结核新药引入和保护项目”的推广，无论是临床医生还是患者都对该药有了更多更深刻的认识。该药的超药物说明书使用，如延长用药时间、在儿童中应用等，也有了相关的报道。但也不应忽视伴随而来的原发和获得性耐药、交叉耐药、结核病复发、患者QT间期延长等问题。此外，贝达喹啉和其他药物的最佳搭配、与新药的联合应用、在短程方案中的应用、耐药的监测和预防、在特殊人群及肺外结核中的应用、超过6个月用药的有效性及安全性等，仍需进一步研究与探讨。