9月28日至10月2日，第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在意大利米兰举行。北京协和医院肖新华教授团队4项研究入选本届大会。其中，OUTSTAND-1Ⅲ期研究作为最新突破摘要（LBA）亮相，为国产口服小分子胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂HRS-7535用于早期2型糖尿病治疗提供了新的临床证据。从探索更有效、便捷的降糖治疗，到关注代谢相关肝脏损伤与母婴健康，这组研究将临床评价与机制探索相结合，既着眼于改善患者的代谢管理，也将防治视野延伸至生命早期，为糖尿病及相关代谢性疾病的治疗与预防提供新的证据和思路。
会议期间，中国医学论坛报今日内分泌特邀北京协和医院内分泌科主任夏维波教授、肖新华教授及于淼教授接受专访，解读OUTSTAND-1研究的临床意义，分享对中国创新药物研究发展的思考。本篇汇集上述4项研究及团队解读，以飨读者。
北京协和医院团队在EASD 2026年会现场
左向右依次为：夏维波教授、肖新华教授、于淼教授
北京协和医院团队专访
研究摘要与解读
研究1：
口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535单药治疗中国早期2型糖尿病成人患者：OUTSTAND-1Ⅲ期试验
摘要编号：LBA 39；
报告形式：最新突破摘要（LBA），短口头报告；
研究全称：Oral small-molecule GLP-1 RA HRS-7535 as monotherapy in Chinese adults with early type 2 diabetes: the OUTSTAND-1 Phase 3 trial
背景与目的
HRS-7535是一种每日一次口服的小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），目前在中国开展2型糖尿病（T2DM）和体重管理适应证的Ⅲ期研发。本研究旨在评价HRS-7535在仅接受饮食和运动管理的T2DM成人患者中作为单药治疗的疗效与安全性。
研究方法
这项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究纳入18～75岁、糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%～10.0%的中国T2DM患者，按1∶1∶1∶1随机分配至HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组或安慰剂组，每日一次口服治疗。完成32周治疗后，研究进入为期20周的延长期，期间原安慰剂组转为HRS-7535 30 mg治疗。HRS-7535起始剂量为30 mg，60 mg和90 mg组每4周增加30 mg，直至各自目标剂量。主要终点为第32周HbA1c较基线的变化。除特别说明外，研究结果均基于疗效估计目标（efficacy estimand）进行分析。
研究结果
共284人随机分组。基线平均年龄49.4岁、HbA1c 7.95%、体重77.5 kg、体质指数（BMI）27.8 kg/m²，T2DM病程中位数1.6年；66.5%此前未使用任何降糖药物。按疗效估计目标分析，第32周HRS-7535 30、60、90 mg组HbA1c分别较基线下降1.40%、1.48%和1.68%，安慰剂组下降0.06%；安慰剂校正差异分别为−1.34%、−1.42%和−1.62%（均P<0.0001）。按治疗策略估计目标分析，四组HbA1c分别变化−1.40%、−1.38%、−1.63%和−0.18%（均P<0.0001）。三个剂量组达到HbA1c<7.0%的比例为83.5%、89.6%和86.6%，安慰剂组为14.8%；达到HbA1c≤6.5%的比例分别为62.8%、80.1%、85.0%和13.0%。32周内HRS-7535组无人需要补救治疗，安慰剂组接受补救治疗的比例为9.7%。HRS-7535组体重下降呈剂量依赖性；与安慰剂相比，空腹血糖、收缩压、血脂、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、稳态模型评估胰岛β细胞功能（HOMA-β）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）及处置指数均有改善（表）。最常见不良事件为胃肠道症状，多数为轻至中度且短暂；32周内因不良事件停药的比例在30、60、90 mg及安慰剂组分别为1.4%、2.9%、6.9%和0%。未发生3级低血糖或死亡事件，亦未观察到肝毒性信号。
研究结论
HRS-7535单药治疗显著改善中国T2DM成人患者的血糖控制及多项心脏代谢危险因素，其安全性特征与GLP-1受体激动剂类药物一致。作为一种无需空腹服用的口服GLP-1受体激动剂，HRS-7535有望为T2DM的早期干预提供一种便捷的治疗选择。
注：OUTSTAND-1试验第32周主要疗效及32周治疗期安全性结果。列示三个HRS-7535剂量组和安慰剂组HbA1c、空腹血糖、体重、血脂、收缩压、UACR、胰岛功能相关指标及胃肠道不良事件；HbA1c按疗效估计目标和治疗策略估计目标分别报告。原表英文缩写及统计说明保留。
专家点评
OUTSTAND-1研究入选本次EASD突破性摘要口头报告，聚焦仅接受生活方式干预、血糖控制仍未达标的中国早期2型糖尿病患者，是口服小分子GLP-1受体激动剂用于早期2型糖尿病治疗的一项重要Ⅲ期临床研究。研究纳入284例中位病程1.6年、基线HbA1c约7.95%的中国T2DM患者。结果显示，HRS-7535三个剂量均可显著改善血糖控制，治疗32周后HbA1c较基线分别下降1.40%、1.48%和1.68%，约八至九成患者达到HbA1c＜7.0%，同时伴有不同程度的体重下降。值得关注的是，30 mg组在保持显著降糖效果的同时，体重下降幅度相对温和，为不同血糖和体重管理需求下的个体化剂量选择提供了参考。研究还观察到空腹血糖、血压、血脂、UACR及胰岛β细胞功能等相关指标的改善，显示出HRS-7535除降糖外的多方面代谢改善潜力。安全性方面，常见不良事件主要为轻至中度、短暂的胃肠道症状，总体安全性与GLP-1受体激动剂类药物相符。不同剂量在降糖、减重及耐受性方面呈现出一定差异，提示未来应结合患者的血糖、体重管理目标及耐受情况，进一步探索个体化治疗策略。临床应用方面，HRS-7535每日一次且无需空腹服用，在用药便利性方面具有优势，有望提高患者的治疗接受度。未来仍需通过更大样本量、更长随访周期的研究，进一步验证其疗效的持久性和长期安全性，为推动临床应用提供更充分的循证依据。
研究2：
母代运动通过调控肝脏 miR-204-5p/ABCB10 轴改善子代代谢健康
摘要编号：211
研究全称：Epigenetic programming of the hepatic miR-204-5p/ABCB10 axis mediates the metabolic benefits of maternal exercise in offspring
背景与目的
母代运动可改善子代代谢健康，但其产生代际代谢获益的机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨miR-204-5p/ABCB10 调控是否参与母代运动对子代的代谢保护作用。
研究方法
建立母鼠高脂饮食暴露模型，并在交配前及妊娠期实施运动干预。采集胚胎第18.5天肝脏及成年子代肝脏进行转录组和微小RNA（miRNA）测序，筛选与母代运动相关的候选miRNA及其靶基因；通过双荧光素酶报告实验验证miR-204-5p与ABCB10的直接靶向关系。在AML12肝细胞中转染miR-204-5p模拟物，并结合ABCB10过表达回补实验，以评价miR-204-5p/ABCB10轴对肝细胞脂代谢的调控作用。AAV介导小鼠肝脏miR-204-5p过表达实验进一步验证miR-204-5p对高脂饮食诱导代谢紊乱的改善作用。最后，通过比较GDM与非GDM孕妇妊娠早期血清外泌体miRNA表达，对 miR-204-5p 的临床相关性进行验证。
研究结果
母代运动减轻了高脂饮食导致的子代体重增加、胰岛素抵抗及脂质蓄积。转录组及miRNA分析显示，母代运动可显著改变高脂饮食母鼠子代在胎儿期和成年期的肝脏分子表达特征。胎肝中共鉴定出608个上调和359个下调基因，及22个上调和15个下调 miRNA；成年子代肝脏中共鉴定出285个上调和324个下调基因，及19个上调和17个下调 miRNA（P<0.05，|FC|>1.5）。其中，与正常饮食母鼠子代相比，高脂饮食母鼠子代肝脏 miR-204-5p 表达降低，而母代运动可恢复其表达；同时，母代运动提高了母代肝脏 miR-204-5p 水平，并在胎盘、胎肝及成年子代肝脏中呈现一致的恢复趋势。多组学整合分析进一步筛选出ATP结合盒转运蛋白B亚家族成员10（ABCB10）这一关键下游靶基因，双荧光素酶报告实验验证了miR-204-5p与ABCB10的直接靶向关系。在正常培养及经棕榈酸钠处理的AML12细胞中，miR-204-5p模拟物均可降低ABCB10表达，下调脂质生成和脂肪酸转运相关基因表达，上调脂肪酸氧化相关基因表达，并减少细胞脂质蓄积；ABCB10 过表达可部分逆转 miR-204-5p 对肝细胞脂代谢的改善作用。在高脂饮食小鼠中，AAV介导的肝脏miR-204-5p过表达抑制ABCB10表达，并降低小鼠体重、附睾白色脂肪组织重量、肝脏脂质和血脂水平，改善胰岛素抵抗。在人群样本中，GDM女性妊娠早期血清外泌体miR-204-5p水平同样降低。
研究结论
母代运动对子代的代际代谢保护作用与 miR-204-5p 的持续调控及其对 ABCB10 的抑制密切相关。miR-204-5p及其下游调控机制为理解母代运动影响子代长期代谢健康提供了新的分子依据，并提示其在代谢异常早期风险评估和干预中的潜在价值。
专家点评
本研究聚焦母代运动对子代代谢健康的长期影响及其分子机制，具有较强的科学意义。其价值不仅在于发现miR-204-5p/ABCB10参与母代运动对子代代谢改善，更重要的是从子代不同发育阶段进行考察，将母体生活方式、胎儿期分子响应和成年期代谢表型联系起来，为理解母体环境如何产生持久的子代代谢效应提供了新的实验依据。研究同时关注胎儿期和成年期子代肝脏，而非局限于单一发育阶段，提示母代运动影响可能在生命早期即已形成，并在成年期仍可观察到相应的分子和代谢改变。进一步结合细胞实验及体内实验，对组学筛选得到的关键分子及其功能进行了验证，增强了研究从相关性观察向机制探索延伸的深度。在上述研究基础上，本研究提示miRNA 可能成为连接母体生活方式与子代器官代谢调控的重要分子媒介，为阐释运动这一环境因素如何影响子代代谢提供了新的研究线索。同时，人群样本中观察到妊娠早期血清外泌体 miR-204-5p 的相关变化，提示其潜在的临床转化价值，未来可在更大规模人群中加以验证。总体而言，本研究进一步拓展了对母代运动影响子代长期代谢健康机制的认识，为代谢性疾病的早期预防提供了新的理论依据和潜在靶点。
研究3：
米格列醇通过抑制铁死亡减缓代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展
摘要编号：609
研究全称：Miglitol attenuates the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inhibiting ferroptosis
背景与目的
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝脏病，且常与2型糖尿病（T2D）并存。已有研究提示，传统T2D用药α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇可能具有肝脏获益；然而，其对MASLD的作用及潜在机制尚不清楚。本研究旨在评价米格列醇治疗MASLD的效果，并探索其作为新型治疗策略的潜力。
研究方法
纳入15例MASLD合并T2D、且超重或肥胖的患者，给予米格列醇50 mg、每日3次，共12周；治疗前后采用磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脂肪含量。动物实验中，雄性C57BL/6N小鼠接受普通饮食或高脂饮食8周，随后再接受8周溶媒、低/中/高剂量米格列醇或阿卡波糖治疗，并以普通饮食小鼠为对照，之后评价代谢表型及肝组织病理。体外以棕榈酸/油酸处理AML12肝细胞诱导细胞脂肪变，并观察联合米格列醇处理的作用。采用蛋白质组学、生化检测、免疫荧光及蛋白质印迹，研究米格列醇对脂质代谢和铁死亡的影响。
研究结果
MASLD患者使用米格列醇12周后，体重由98.39±15.76 kg显著降至95.56±14.96 kg（P<0.001），糖化血红蛋白（HbA1c）由7.64±1.15%显著降至6.70±0.75%（P<0.001），肝内脂肪含量由15.18±7.28%显著降至10.59±4.57%（P<0.01）。与此一致，在高脂饮食小鼠中，米格列醇显著改善血糖控制，减轻体重增加，并降低肝脏重量和肝脏脂质积累。机制分析中，AML12肝细胞蛋白质组学显示，米格列醇调节与脂质代谢、铁死亡和溶酶体功能相关的通路。免疫荧光显示，米格列醇减轻细胞内脂质过氧化物蓄积和不稳定铁池水平。蛋白质印迹进一步证实，在患者外周血单个核细胞 (PBMC)、动物肝组织和肝细胞中，米格列醇可抵消促铁死亡标志物4-羟基壬烯醛（4-HNE）的上调，并恢复抗铁死亡蛋白GPX4和FTH1的表达。
研究结论
本研究首次显示，米格列醇可通过抑制铁死亡，在体外和体内减缓MASLD进展。这些结果为将米格列醇重新定位为MASLD潜在治疗药物提供了有力证据。
专家点评
米格列醇和阿卡波糖均属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，但二者的体内过程并不完全相同。阿卡波糖的作用主要集中在肠道局部；相比之下，米格列醇能够以原形经小肠吸收进入循环，并经门静脉到达肝脏。这一特征意味着，米格列醇不仅可通过延缓糖类吸收、降低餐后血糖峰值来间接减轻肝脏代谢压力，还可能对肝脏病变产生直接影响。本研究据此将关注点放在2型糖尿病患者常见且疾病负担较重的MASLD上，探讨米格列醇可能带来的肝脏保护作用。
研究围绕T2D合并MASLD这一临床需求突出的疾病状态，构建了临床观察、动物实验与细胞机制研究相互支撑的证据体系。临床数据提示，接受米格列醇治疗后，患者的体重和肝脏脂肪含量均有所降低；在高脂饮食诱导的实验模型中，该药同样减少了肝脏脂质蓄积。进一步的机制研究显示，米格列醇的作用可能与铁死亡抑制有关。蛋白质组学、免疫荧光和Western blot结果共同表明，该药可减轻肝细胞脂质过氧化，降低不稳定铁池水平，并上调或恢复GPX4、FTH1的表达。这些发现丰富了对米格列醇药理效应的理解，也为既有药物拓展新适应证提供了实验支持。
从临床转化价值来看，T2D合并MASLD的人群规模庞大，而现有降糖治疗中，具有较充分肝脏获益证据的药物仍相对有限。若米格列醇能够在改善餐后血糖的基础上，同时缓解肝脏脂毒性和铁死亡相关损伤，其有望成为兼顾糖代谢管理与肝脏保护的治疗选择。未来仍需明确其在肝脏中的直接分子靶点及关键调控通路，并通过大样本、长期随访的随机对照研究，对其疗效和安全性进行进一步验证。
研究4：
非靶向代谢组学联合机器学习早期识别妊娠期糖尿病
摘要编号：991
研究全称：Early identification of gestational diabetes on the basis of untargeted metabolomics combined with machine learning
背景与目的
妊娠期糖尿病（GDM）对母体和胎儿健康造成严重后果，但由于缺乏稳健且适合临床应用的生物标志物，其早期预测仍面临挑战。本研究旨在识别新的血清代谢生物标志物，并结合非靶向代谢组学与机器学习方法建立GDM预测模型。
研究方法
采用1∶1匹配的巢式病例对照设计，纳入68名GDM孕妇和68名健康孕妇，按年龄、产次、孕前BMI及采血孕周匹配，再以7∶3随机划分为训练集和测试集。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）前孕20~28周采集的血清样本进行非靶向代谢组学分析。以Mann–Whitney U检验筛选差异代谢物，并通过Bootstrap-LASSO回归及相关性分析筛选特征。将入选频率>60%且至少与一项GDM相关代谢参数显著关联的代谢物纳入5种机器学习模型（逻辑回归、随机森林、支持向量机、决策树和极端梯度提升），以独立测试集的受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型预测性能，并采用SHAP分析对最优模型进行解释。
研究结果
与对照组相比，GDM组共识别出130种差异表达代谢物，其中67种上调、63种下调。代谢通路分析显示，差异代谢物显著富集于氨基酸生物合成及支链氨基酸代谢通路。最终筛选3种代谢物纳入机器学习模型，包括1种氨基酸（瓜氨酸）和2种甘油磷脂[PE-NMe2(22:5/24:1)、PA 18:0/20:0]。五种机器学习模型中，随机森林模型的总体表现最佳，在测试集中的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.703（95%置信区间0.533～0.872）。SHAP分析显示，PE-NMe2(22:5/24:1)是GDM最重要的预测因素。
研究结论
非靶向代谢组学联合机器学习在GDM生物标志物识别中展现出良好应用前景。纳入3种代谢物的模型显示出中等预测性能，为GDM早期风险分层提供了潜在工具，但仍需在更大规模、更多样化人群中开展前瞻性验证。
注：GDM代谢物模型的区分能力与可解释性。A：五种机器学习模型在测试集中的受试者工作特征曲线，随机森林模型AUC为0.703；B：PE-NMe2(22:5/24:1)、瓜氨酸和PA 18:0/20:0的SHAP值分布，颜色表示代谢物水平。原图英文坐标及图例保留。
专家点评
本研究以孕20~28周血清为样本，在OGTT之前完成代谢谱采集，时间窗口选择合理，为后续早期干预提供了可能。方法学设计亦有可取之处。其一，1∶1匹配的巢式病例对照设计控制了年龄、产次、孕前BMI和采血孕周等主要混杂因素。其二，Bootstrap-LASSO回归的选择频率阈值结合与GDM相关代谢参数的相关性验证，比单纯依赖LASSO系数或P值更为稳健，有助于降低假阳性风险，增强生物学可解释性。其三，五种机器学习模型平行比较，并以SHAP解释最优模型，符合当前预测模型研究的方法学趋势。
筛选出的瓜氨酸与两种甘油磷脂均具有合理的生物学依据。瓜氨酸涉及精氨酸-一氧化氮通路及尿素循环，其变化可能反映内皮功能紊乱；甘油磷脂则与GDM早期脂质代谢异常密切相关。SHAP分析将PE-NMe2(22:5/24:1)识别为最重要的预测因素，与脂质代谢紊乱在GDM病理生理中的核心地位相吻合。
需要冷静看待的是，随机森林模型在独立测试集中的AUC为0.703，属于中等预测性能，距离成为临床决策工具仍有差距。此外，这些标志物相较于现有临床风险评分能提供多少增量价值，尚待回答。期待未来在更大规模、多中心、多样化人群中开展前瞻性验证，并探索代谢物检测与临床因素相结合的分层筛查策略。
会议报道 | 《中国医学论坛报》记者 邢英 王天任
内容审校 | 北京协和医院 肖新华教授团队
文章排版｜《中国医学论坛报》张泷月 么雪晴
