结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。2020年，全球估计有超过190万新发病例和93.5万例死亡。其中，约23%的患者在诊断时就已发生转移，转移性结直肠癌（mCRC）的5年生存率仅为15.6%，预后较差。目前，mCRC的治疗主要基于化疗联合针对血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症治疗中取得了突破性进展，但在mCRC治疗中的疗效有限。因此，mCRC的治疗仍存在大量未被满足的临床需求，探索新的治疗策略具有重要意义。该研究报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成联合疗法在微卫星稳定型（MSS）mCRC患者中的疗效和安全性，并通过深入的转化研究揭示了该治疗模式的获益优势人群及其生物学特征。这也是目前国内研究者发起的样本量最大的靶免联合治疗MSS mCRC的前瞻性研究。

微卫星稳定型（MSS）mCRC对免疫检查点抑制剂的反应不佳，属于典型的“冷”肿瘤，免疫联合治疗的探索旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这也是克服MSS型mCRC免疫治疗难题的关键。随着基础研究和临床研究结果的不断深入，证实了抗血管生成药物与PD-1检查点抑制剂的联合应用可以通过调节血管生成和抗肿瘤免疫共同影响肿瘤微环境。

该研究是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估抗血管生成药物瑞戈非尼与信迪利单抗联合治疗MSS mCRC患者的疗效和安全性。

研究共纳入103例患者，接受瑞戈非尼（80 mg口服，每日一次，连续3周，休息1周）和信迪利单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。主要研究终点为总生存（OS）期，次要研究终点包括无进展生存（PFS）期、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

经过19.9个月的中位随访，结果显示：

研究结果还发现非肝转移亚组19.2个月的中位OS期与5.4个月的中位PFS期均显著优于肝转移亚组（12.4个月、3.1个月）。结合同类研究的一致性发现，正在重塑学界对MSS型肠癌免疫治疗潜力的认知——当MSI-H/dMMR型肠癌凭借免疫治疗改写临床实践后，非肝转移的MSS型患者或将成为下一个免疫治疗敏感亚群。

在分子标志物层面，RAS/RAF野生型患者的中位OS期达到23.3个月，显著优于突变型患者的12.1个月。这一差异可能与野生型肿瘤的免疫微环境特性相关，后续值得进行更深入的探索研究。

治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96.1%，其中8.7%为3级TRAE，未发生4~5级TRAE或严重不良事件（SAE）。常见TRAE包括乏力（29.1%）、手足综合征（27.2%）、胃肠道症状（25.2%）等。大多数不良事件为轻度至中度，患者耐受性良好。

此外该研究在CD8+ T细胞和RAS/RAF野生型患者群体中揭示了重要的临床与生物学关联，对基础研究和临床研究都提供了探索方向。针对CD8+ T细胞的分析显示，治疗敏感组的肿瘤微环境中CD8+ T细胞密度显著高于耐药组，且这些细胞与肿瘤细胞的空间距离更短。提示免疫细胞的密度空间定位是影响治疗响应的重要因素。

而其他免疫细胞（如FoxP3+调节性T细胞、CD68+巨噬细胞等）的密度及空间分布未表现出显著差异，进一步突出了CD8+ T细胞在此联合治疗中的核心作用。

KEGG分析显示，治疗敏感组和耐药组在代谢通路（如甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢）上存在差异，提示肿瘤代谢途径的异常，可能导致耐药性；抗血管的靶向治疗可能通过抑制代谢通路，增强免疫疗法的疗效。

该研究证实了晚期肠癌后线治疗中，瑞戈非尼与信迪利单抗的联合治疗在晚期微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）患者中耐受性良好，并显示出比单药治疗更好的抗肿瘤效果。此外，这种联合治疗方案为患者带来了更长的生存获益，尤其是在RAS/RAF野生型基因的患者中治疗的有效性不仅取决于免疫细胞的丰度，还受免疫细胞和肿瘤细胞之间空间动力学的影响。值得在更大规模的患者队列中进一步验证这一治疗方案在该亚型结直肠癌患者中的疗效。

郝继辉

通讯作者

天津医科大学党委副书记、校长

天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长

教授、主任医师、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

科技部重点领域创新团队带头人

百千万人才工程国家级人选

国家卫生健康突出贡献中青年专家

国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行副主任、药物成药性评价与系统转化全国重点实验室副主任、天津市消化系统肿瘤重点实验室主任

国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会主任委员

中国抗癌协会副理事长、天津市抗癌协会理事长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员

Cancer Biology & Medicine、《中国临床肿瘤》执行主编

以第一完成人获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步一等奖、华夏医学科技奖科学技术一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖和中华医学科技奖医学科学技术奖、教育部霍英东教学成果奖等科技奖励10余项

主持国家重点研发计划、国自然重点项目等省部级以上课题10余项

以第一作者或通讯作者（含共同）在Cancer Cell、Cell Res.、Cancer Discov.、Gut、Gastroenterolog、Sci Adv.、Nat. Commun.、J. Exp. Med.等权威期刊发表论文百余篇

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！