来源：奇点网

近日，巴塞罗那全球卫生研究所的Alejandro Cáceres和Juan R González等研究发现，Y染色体上基因的极度低表达（EDY）与男性癌症发生率升高相关。体内细胞存在EDY现象的男性，癌症发生率比常人高了2.66倍。这一研究发表在JNCI上[1]。

图 论文通讯作者Juan R González（来自researchgate.net）

癌症这种病，实在是重男轻女。很多癌症，像结肠癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、肺癌和肝癌，都更青睐男性，唯独甲状腺癌是女性患者更多， 癌症患者的预后上常常也是女性更好[2]。这里面当然有男性吸烟喝酒更多的原因，但分子生物学上的差异也很重要，比如说性染色体。

人类的性染色体有X和Y两种，女性中是两条X，而男性中是一条X一条Y。这两条染色体上都有不少与肿瘤有关的基因位点[3]。在男性的肿瘤中，Y染色体的完全丢失（LOY）十分常见[4]，外周血中的LOY也是男性癌症的高危因素之一[5]。

图 不同癌症在男性和女性中的发病率和死亡率（来自参考文献3）

不过到底是Y染色体的丢失增加了肿瘤风险，还是肿瘤发展过程中不正常的有丝分裂导致了Y染色体的丢失？研究人员对另一种Y染色体的异常——Y染色体极度低表达进行了研究。

研究人员首先分析了基因组织表达计划（GTEx）中，来自371名男性的47种组织数据，平均每人贡献了12份不同的组织。研究人员将其中Y染色体基因表达最低的5%定义为EDY。根据这一标准，371人中有140人在至少一块组织中检测到了EDY的存在，其中大约有三分之一完全丢失了Y染色体，属于LOY。

不同组织中出现EDY的频率差异很大，最多的是膀胱，20%的样本中都存在EDY，而胃组织样本中无一发现EDY。而且，EDY的存在常常不局限于单一组织，某一组织中出现了EDY的人，也更容易在其它组织中发现EDY的存在。

此外，研究人员还发现，在至少两处组织中发现EDY的人中，经常携带有一些与EGFR酪氨酸激酶抑制剂抵抗有关的SNP。与肺癌和胃癌有关的MMP12基因、与血脂有关的GPAM基因，也被发现和EDY有关。

图 EDY与一些MMP12上的SNP有关

接下来，研究人员又从12个癌症研究中获取了正常人和癌症患者肿瘤组织的基因和转录组数据。根据这些数据，研究人员发现，排除年龄的影响后，存在EDY的男性，癌症的发生率相比常人高了7.33倍。进一步排除掉Y染色体丢失的人后，EDY的男性癌症发生率依然比常人高2.66倍。

进一步的分析中，研究人员发现，DDX3Y、EIF1AY、KDM5D、RPS4Y1、UTY和ZFY这六个基因，可以解释EDY和LOY与肿瘤间相关性的近九成。

这六个基因，都位于Y染色体非同源重组区域，功能上都和细胞周期有关，比如DDX3Y负责DNA的解旋、KDM5D和UTY与组蛋白去甲基化有关等等。它们中的4个还在X染色体上有同源基因。

它们在X染色体上的同源基因也不简单。在男性EDY或者LOY相关的肿瘤中，这些X染色体上的同源基因也经常同时发生失活突变[6]。

而在女性的X染色体随机失活过程中，这四个基因都属于例外，没有同其它绝大多数X染色体上的基因一起被沉默，继续保有功能。或许这也保护了女性，让女性的肿瘤风险降低。

图 EDY与EGFR基因拷贝数增多显著相关

此外，研究人员还发现，EDY与许多基因的拷贝数变化和甲基化修饰有关。比如携带EDY的人常常有更多的EGFR拷贝，而SOX4拷贝则较少。这两个都是与肿瘤有关的基因，可能也是EDY和肿瘤相关的原因。

对于这一研究，美国国家癌症研究所的Stephen Chanock表示：“这是一项重要的观察结果，接下来应该更多的了解论文中提到的基因。”但他同时也认为，目前说Y染色体的低表达或缺失解释了癌症发病率的性别差异还为时过早。

参考文献：

1. Cáceres A, Jene A, Esko T, et al. Extreme down-regulation of chromosome Y and cancer risk in men[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2020.

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(1):7.

3. Clocchiatti A, Cora E, Zhang Y, et al. Sexual dimorphism in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(5): 330-339.

4. Néstor O Bianchi. Y chromosome structural and functional changes in human malignant diseases[J]. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2009, 682(1):21-27.

5. FORSBERG L A, RASI C, MALMQVIST N, et al. 2014. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nature Genetics [J], 46: 624-628.

6. Song-Lin Shi, Qi-Fu Li, Qing-Rong Liu,等. Nuclear matrix protein, prohibitin, was down-regulated and translocated from nucleus to cytoplasm during the differentiation of osteosarcoma MG-63 cells induced by ginsenoside Rg1, cinnamic acid, and tanshinone IIA (RCT)[J]. 108(4):926-934.