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结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着我国人民生活水平的提高、膳食结构改变，结直肠癌发病率呈上升趋势，严重危害人民健康。发现新的治疗靶标将为抗肿瘤新药开发提供重要的理论依据。
近日，中山大学肿瘤防治中心陈帅教授团队在Advanced Science期刊上发表文章Dual Inhibition of DKC1 and MEK1/2 Synergistically Restrains the Growth of Colorectal Cancer Cells，通过shRNA文库联合二代测序技术筛选结直肠癌候选治疗靶标。
DKC1属于假尿嘧啶合成酶家族，催化RNA发生假尿嘧啶（ψ）修饰。DKC1同时也是端粒酶复合物的亚基，其基因突变会导致先天性角化不良，但其在肿瘤治疗中的潜在价值目前尚未知晓。
研究团队发现DKC1的表达水平在结直肠癌组织中异常升高，且其高表达与患者的不良预后显著相关。功能研究表明，DKC1能够结合包括RPS3在内的多个核糖体蛋白的mRNA，延长这些mRNA的半衰期，从而升高RPS3等蛋白在细胞内的表达量，促进肿瘤细胞的恶性增殖。相反，DKC1的抑制剂pyrazofurin则显著抑制RPS3等核糖体蛋白的表达，具有抗肿瘤活性。这些研究表明DKC1是一个结直肠癌治疗的候选新靶标。
在20世纪寻找肿瘤化疗药物的浪潮中，pyrazofurin已经在包括结直肠癌在内的多种肿瘤中展开了临床试验，但是疗效却差强人意。针对这一临床现象，并结合已有的报道RPS3能够抑制ERK信号通路，研究团队提出猜想：是否DKC1-RPS3信号轴能够抑制ERK信号通路？Pyrazofurin是否意外地活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果？接下来的研究证实DKC1导致的RPS3表达能够结合并抑制H-RAS，从而抑制MEK-ERK信号通路。Pyrazofurin治疗的同时联合使用trametinib（MEK抑制剂），则具有显著的协同抗癌效果。
联合治疗的模式图
抗肿瘤药物的联合使用是目前非常热门的研究领域，能够降低药物的副作用、克服耐药、增加疗效。本研究揭示了一个结直肠癌治疗新靶标DKC1，并通过药物机理和动物实验研究阐释了联合使用DKC1抑制剂和RAF/MEK/ERK信号通路抑制剂的合理性，有望为结直肠癌新药研发提供新的选择。
华南肿瘤学国家重点实验室博士后阚光嫣为该论文的第一作者，陈帅教授为通讯作者，结直肠科陈功教授为论文做出了重要贡献。
文章首发自BioArtReports
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