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研究名称：戈来雷塞在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中的IIb期试验（Glecirasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b trial）
发表期刊：《自然·医学》（Nature Medicine，IF=50）
通讯作者：石远凯
第一作者：石远凯
主要作者单位：中国医学科学院肿瘤医院
KRAS G12C突变曾长期被视为“不可成药”靶点。国产新药戈来雷塞在经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，由独立审查委员会评估的客观缓解率达47.9%，且胃肠道毒性显著低于同类进口药物，为中国患者提供了高效低毒的国产靶向新选择。
KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一，但长期以来缺乏有效的靶向治疗。尽管索托雷塞和阿达格拉西布等KRAS G12C抑制剂已获FDA批准，但疗效仍有提升空间，且胃肠道毒性等问题突出。戈来雷塞是一款国产新型高选择性KRAS G12C共价抑制剂，旨在为这一难治人群提供更优的治疗选择。
这项在中国41家中心开展的单臂、开放标签、IIb期关键注册研究，共纳入119例既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。所有患者接受戈来雷塞 800 mg每日一次口服治疗，主要研究终点为独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。
中位随访10.4个月，结果显示，独立审查委员会评估的客观缓解率达47.9%（56/117），疾病控制率为86.3%，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为13.6个月。中位至缓解时间仅1.4个月，中位缓解持续时间尚未达到。
安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率为38.7%，最常见的为天冬氨酸氨基转移酶升高（10.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.9%）和高甘油三酯血症（7.6%）。戈来雷塞的胃肠道毒性低，腹泻、恶心、呕吐的任何级别发生率分别仅为3.4%、6.7%和7.6%，且大多为1-2级。无治疗相关死亡发生。探索性分析提示，KEAP1共突变患者疗效可能较差。研究认为，戈来雷塞在经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，尤其是极低的胃肠道毒性。
戈来雷塞的IIb期研究是中国创新药在KRAS G12C靶点上的重要突破。47.9%的客观缓解率和8.2个月的中位无进展生存期，在数值上优于索托雷塞（37.1%，5.6个月）和adagrasib（42.9%，6.5个月）的历史数据，尽管跨试验比较需谨慎，但这一结果已足以支持其成为中国首个获批的KRAS G12C抑制剂。更值得关注的是其卓越的安全性特征，尤其是极低且几乎均为轻度的胃肠道毒性，这与戈来雷塞独特的分子结构有关，使其在长期治疗中具有显著的依从性优势。
戈来雷塞的成功不仅为KRAS G12C突变患者提供了“中国智造”的高质量选择，更标志着中国在新药研发领域已从“me-too”向“me-better”迈进。研究中4例患者达到完全缓解，中位缓解持续时间尚未达到，提示部分患者可能实现深度且持久的疾病控制。KEAP1共突变与疗效不佳的关联与国外研究一致，提示未来需针对此类耐药人群探索联合治疗策略。
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
北京协和医院名誉教授
航天中心医院肿瘤中心名誉主任
国家癌症中心原副主任
中国医学科学院肿瘤医院原副院长、内科主任
国家抗肿瘤药物临床研究（GCP）中心原副主任
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长
中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会第三届、第四届主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员
中国癌症基金会第八届理事长
雄安新区医学会第一届会长
雄安新区癌症中心首任主任
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整理丨中国医学论坛报 胡岳
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