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GI有约｜百花齐放：朱正纲教授点评ESMO胃癌围手术期免疫治疗研究

2023-11-03作者：贺鹏资讯

【前言】作为肿瘤专业领域的顶级盛会，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于今年10月20-24日在西班牙首都马德里如期召开。在全球许多地区，胃癌是导致人口发病率和死亡率升高的重要原因，作为全球第六大癌症，胃癌的发病率和死亡率都在上升。在东亚地区，中国是胃癌发病大国，其死亡数和伤残调整寿命年持续居高不下，如何进一步优化胃癌的综合治疗，是肿瘤领域专家持续探索的方向。对此，本报有幸邀请来自上海交通大学附属瑞金医院的朱正纲教授，就2023ESMO公布的围手术期胃癌免疫治疗新进展作进一步解读，以期为大家分享胃癌围手术期免疫治疗的最新研究结果以及未来胃癌精准化治疗的研究方向。

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朱正纲教授访谈视频

Q1：今年的ESMO大会中有多项胃癌围手术期免疫治疗的III期临床研究结果公布，包括KEYNOTE-585、MATTERHORN、DRAGON IV等，请您谈谈对这些数据的第一印象？

KEYNOTE-585、MATTERHORN以及DRAGON IV研究均是胃癌围手术期免疫治疗的III期研究，结果都表明免疫联合能够提升病理完全缓解(pCR)率。

KEYNOTE-585研究[1]是一项Ⅲ期、多中心临床研究，旨在探索“帕博利珠单抗联合化疗（试验组）”对比“安慰剂联合化疗（对照组）”在局部进展期胃癌或胃食管癌围手术期治疗中的有效性及安全性。该研究分为Main队列和FLOT队列，两队列分别包含试验组和对照组。其中Main队列的化疗方案为氟尿嘧啶+顺铂/卡培他滨+顺铂；FLOT队列的化疗方案为FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂+多西他赛）。该研究的第三次中期分析数据显示：在全部队列中（Main队列+FLOT队列），相比于对照组，在随机的前987名患者中，试验组与对照组的pCR率分别为13.0%和2.4%（Δ10.6%；95%CI 7.4%-14.0%; p<0.0001）。而在Main队列，接受随机的804名患者中试验组的pCR率为12.9%，对照组的pCR率为2.0%（治疗差异10.9%; 95%CI 7.5%-14.8%; p<0.00001）。Main队列试验组与对照组的中位无事件生存期（mEFS）分别为44.4个月 vs.25.3个月（p=0.0198），而在Main+FLOT队列中试验组与对照组的中位无事件生存期（mEFS）分别为45.8个月 vs.25.7个月。

MATTERHORN研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除胃癌或胃食管癌患者围术期治疗的疗效和安全性。研究数据显示，与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到具有显著统计学意义的pCR的改善（19% vs 7%；Δ12%；OR 3.08，P＜0.00001），同时其pCR以及接近完全病理缓解（pnCR）比例为27%，相较对照组（14%）提高近一倍。研究结果表明，对于可切除的胃癌或胃食管癌患者，在围术期FLOT治疗基础上加入度伐利尤单抗可带来有临床意义和显著统计学意义的pCR改善，且治疗安全、可耐受。

DRAGON IV研究是一项多中心、随机、开放、平行对照III期临床研究，旨在进一步验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗对比化疗在局部进展期胃或胃食管结合部腺癌围术期的疗效和安全性。研究数据显示，ITT人群中接受免疫联合围手术期治疗的患者pCR率高达18.3%（ypT0），而对照组为5.0%（ypT0）。而在接受手术的患者中试验组的pCR率分别为21.3%（ypT0）、16.7%（ypT0N0），而对照组分别为5.8%（ypT0）、4.4%（ypT0N0）。研究表明阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+化疗围手术期治疗可显著提升患者术后pCR率。安全性方面，两组患者发生的不良反应类别相似，主要为中性粒细胞减少、血小板减少等常见血液学不良反应，无新安全性信号发生。

现阶段进展期胃癌的临床治疗越来越提倡围手术期治疗，尤其是新辅助治疗已由传统的单一化疗逐步转变为免疫+化疗或免疫+靶向+化疗的联合治疗。初步结果表明，该种联合治疗确实能够为患者带来短期疗效的获益（如pCR率的提升等），KEYNOTE-585、MATTERHORN以及DRAGON IV的研究结果均证实了这一点，但上述研究的最终生存结果尚有待进一步随访。但我相信如果pCR率能够达到比较好的结果，那么将会明显延长患者生存期。

Q2：结合之前ASCO会议中报道的ATTRACTION-5的胃癌辅助免疫治疗研究，您如何看待胃癌围手术期免疫治疗的模式选择？（新辅助or术后辅助or围手术？）

ATTRACTION-5是首个评估免疫检查点抑制剂联合辅助化疗治疗III期胃食管癌的研究[2]。作为一项在日本、韩国、中国台湾地区和中国大陆进行的多中心、双盲、随机研究，该研究招募了接受过D2或以上扩大胃切除术的pIII期胃食管癌患者。该研究分为试验组和对照组，试验组为纳武利尤单抗加化疗，对照组为安慰剂加化疗。所有患者根据国家和疾病分期等因素进行分层并被随机分配（1:1）到试验组和对照组中，化疗方案为S-1/Capox方案。主要终点是BICR评估的RFS，样本量是根据ACTS-GC研究和CLASSIC研究的结果计算得出的（风险比[HR]为0.67；假定3年RFS为71% vs 60%），次要终点为研究者评估的RFS、总生存期（OS）以及3年RFS和OS率。

研究结果显示，2017年2月至2019年8月期间，共有755名患者被随机分配，其中试验组377人，对照组378人。数据截止日期为2022年8月，最后一名患者被随机分组后，所有患者中随访时间最短为36个月。结果表明，BICR评估的主要疗效终点RFS未达到（HR，0.90；95.72% CI，0.69-1.18；P=0.4363），试验组的3年RFS率为68.4%（95% CI，63.0%-73.2%），对照组为65.3%（95% CI，59.9%-70.2%）。试验组的术后辅助治疗完成率为61.5%，对照组为71.4%。试验组≥3级TRAEs、严重TRAEs和导致停药的TRAEs发生率分别为54.4%、25.3%和9.2%，对照组分别为46.8%、10.7%和3.5%。ATTRACTION-5研究结果表明：对于接受过D2或更多扩大胃切除术的pStage III 胃食管癌患者而言，相比于术后给予安慰剂加化疗，术后给予纳武利尤单抗加化疗并未能取得RFS这一主要终点的获益。更多研究数据仍需进一步的探索。

虽然ATTRACTION-5研究结果并没有达到统计学上的显著意义，但涉及到免疫治疗，还需关注患者PD-L1的表达情况，如果该患者PD-L1表达较高（如大于5%或者10%的人群），患者还是很有希望从免疫+化疗中获益的。所以，在进行免疫或免疫联合治疗时，我们应该关注生物标志物的检测或是患者的肿瘤负荷，临床免疫治疗需要结合患者的生物标志物检测加以抉择。

Q3：您觉得未来免疫治疗如何在胃癌围手术期发挥价值？

关于胃癌的精准化治疗，现在涉及到的药物比较多，而胃癌是一个高度异质性的肿瘤，所以特别强调胃癌的精准化治疗，包括靶向治疗和免疫治疗。我们要以肿瘤标志物为导向来帮助我们选择合理的用药方案，这里可以通过基因测序、免疫组化、循环肿瘤标志物、循环肿瘤细胞以及ctDNA的方法，来帮助我们综合判断做出正确选择。

有观点认为免疫治疗可使肿瘤患者全人群获益，业界对于该观点实际存在异议。如果该肿瘤人群中的联合阳性评分(CPS, combined positive score)表达较高者占少数，则整体患者的获益程度相对较低；如果该肿瘤人群整体CPS表达都较高，那么该人群免疫治疗获益将较为明显，所以一定要关注肿瘤标志物的检测，应用该检测结果来进行合理的药物选择。未来几年，免疫疗法将继续影响胃癌临床精准治疗方式的选择，随着更为精准的预测性生物标记物的进一步开发，将有望为患者量身定制最佳治疗策略。

总的来说，免疫检查点抑制剂推动了癌症治疗的发展[3]。对于胃食管癌，这类药物已在一部分患者中显示出持久的疗效和生存优势，并因此获得了监管部门的批准。而鉴定和验证预测性生物标志物，为患者作出适当的选择使其从免疫疗法中获益，也是现今极其热门的研究方向。所以我们应该重点关注最新的免疫检查点抑制剂在胃食管癌中的研究结果，尤其是预测性生物标志物以及各类新型生物标志物，以提高胃食管癌免疫治疗的精准性。

专家简历

朱正纲教授

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

现任：上海交通大学医学院附属瑞金医院外科主任医师、教授，

上海消化外科研究所所长

上海市胃肿瘤重点实验室主任。

历任：瑞金医院外科副主任、主任、外科学教研室主任

瑞金医院副院长、院长、

上海第二医科大学副校长（上海交通大学医学院副院长）

上海交通大学副校长、医学院院长

上海交通大学医学院教授委员会主任委员

国际胃癌研究会理事（中方代表）

美国外科学院院士（FACS）

中国医师协会常务理事

中国外科医师分会副会长兼上消化道外科医师专委会主任委员

中国抗癌协会常务理事兼胃癌专业委员会主任委员、名誉主任委员

中华医学会外科学分会委员

中国研究型医院协会副会长

上海医学会副会长兼外科学会主任委员

上海市抗癌协会副理事长兼胃肠肿瘤专业委员会主任委员等。

主持完成的有关胃肠道肿瘤外科综合治疗项目先后荣获国家科技进步二、三等奖；上海市、教育部与中华医学科技进步一、二等奖多项。曾获全国优秀科技工作者、卫健委有突出贡献的中青年专家、上海市领军人才；1993年起享受国务院颁发的政府特殊津贴。

参考文献

[1]Bang YJ, Van Cutsem E, Fuchs CS, Ohtsu A, Tabernero J, Ilson DH, Hyung WJ, Strong VE, Goetze TO, Yoshikawa T, Tang LH, Hwang PMT, Webb N, Adelberg D, Shitara K. KEYNOTE-585: Phase III study of perioperative chemotherapy with or without pembrolizumab for gastric cancer. Future Oncol. 2019 Mar;15(9):943-952. doi: 10.2217/fon-2018-0581. Epub 2019 Feb 19. PMID: 30777447.

[2]Safety and efficacy of DB-1303 in patients with advanced/metastatic ... (n.d.). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3023?af=R

Terashima, M., Kang, Y.-K., Kim, Y.-W., Boku, N., Chung, H. C., Chen, J.-S., Ji, J., Yeh, T.-S., Chen, L.-T., Ryu, M.-H., Kim, J. G., Omori, T., Rha, S. Y., Kim, T.-Y., Ryu, K. W., Sakuramoto, S., Nishida, Y., Fukushima, N., Yamada, T., &amp;amp;amp; Sasako, M. (2023). Attraction-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pstage iii) gastric or gastroesophageal junction (g/gej) cancer. Journal of Clinical Oncology, 41(16_suppl), 4000–4000. https://doi.org/10.1200/jco.2023.41.16_suppl.4000

[3]Sundar R, Smyth EC, Peng S, Yeong JPS, Tan P. Predictive Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibition in Gastroesophageal Cancers. Front Oncol. 2020 May 15;10:763. doi: 10.3389/fonc.2020.00763. PMID: 32500029; PMCID: PMC7243739.

注：以上免疫检查点抑制剂均未获批胃癌围手术期免疫治疗适应证。

声明：

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