扎根临床，慎思笃行

—— “鼻咽癌TPF方案诱导化疗临床试验”研究感悟

华南肿瘤学国家重点实验室，中山大学肿瘤防治中心放疗科  孙颖  李文斐  杜晓京  马骏

鼻咽癌（NPC）是我国华南地区常见的恶性肿瘤之一，在流行病学、生物学行为和治疗策略上与其他头颈部肿瘤有着明显差异。鼻咽癌解剖位置隐蔽，周围毗邻脑干等重要器官，且对放射治疗高度敏感，因此，放射治疗是无远处转移鼻咽癌的主要根治性手段。

约70%的鼻咽癌患者在就诊时已经处于局部区域晚期。目前，调强放射治疗联合同期化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗，明显改善了患者预后，但仍有20%~30%的患者在治疗后出现远处转移，成为治疗失败的主要情况。要减少远处转移，进一步提高疗效，需要寻找更有效的综合治疗方案。

2016年9月26日，我团队关于“鼻咽癌TPF方案诱导化疗临床试验”的研究在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol），这项研究从设计到文章成文共经历了7年的时间，我们在此将这7年中的感悟与经验撰写于此，希望能与全国同道交流学习，不断进步。

马骏教授团队成员

假说背景

诱导化疗是指在放射治疗前使用的化疗，具有患者顺应性好，可降低肿瘤负荷，提高放疗敏感性，以及消灭潜在的转移病灶，降低远处转移风险等优点。

以往研究显示，多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶组成的TPF诱导化疗方案，较经典的PF（顺铂联合氟尿嘧啶）方案诱导化疗，显著提高了局部晚期头颈鳞癌患者的总生存率和无进展生存率，成为头颈鳞癌首选的诱导化疗方案。

在局部区域晚期鼻咽癌进行的有关TPF方案诱导化疗的多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究也显示，TPF方案诱导化疗联合同期放化疗的顺应性和近期疗效较好，且毒性可以耐受，但TPF诱导化疗联合同期放化疗对比同期放化疗能否进一步提高疗效尚未明确。

科学假设

TPF诱导化疗联合同期放化疗对比同期放化疗可以显著提高局部区域晚期鼻咽癌患者的无瘤生存率，且治疗的毒副反应可以耐受。

研究方法

我们在全国10个肿瘤治疗中心开展了一项前瞻性多中心Ⅲ期随机对照临床研究。将病理诊断确诊为非角化型鼻咽癌的T3~4N1M0/TxN2~3M0患者[第7版国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）分期]随机分配至诱导化疗联合同期放化疗组（试验组）或同期放化疗组（对照组）。两组患者均接受调强放射治疗，原发灶总剂量≥66 Gy，每天1次，每周5次，共6~7周；同期行顺铂100 mg/m²每3周一次，共3个疗程。试验组在同期放化疗前接受诱导化疗，多西他赛（60 mg/m²，d1），顺铂（60 mg/m²，d1）和氟尿嘧啶（600 mg/m²/d，d1~5），每3周一次，共3个疗程。主要研究终点是无瘤生存率，采用意向性分析法，比较两组患者的生存率及毒副反应。

遇到的问题及解决方案

适合亚洲人群的TPF方案诱导化疗剂量不明确。

解决方案——本研究开始之前，国际上主要采用的TPF方案为多西他赛75 mg/m2，d1，顺铂75 mg/m2，d1和氟尿嘧啶750 mg/m2/d，d1~5。然而这个剂量主要来源于欧美人群的数据，不一定适合亚洲人群的体质。我们查找文献，发现在亚洲人群中进行TPF方案化疗的剂量亦不尽相同。

最终，我们决定采用中山大学肿瘤防治中心的两项Ⅰ期研究数据，最终确定TPF诱导化疗的剂量为多西他赛60 mg/m2，d1，顺铂60 mg/m2，d1和氟尿嘧啶600 mg/m2/d，d1~5。

部分患者放疗结束时仍未开始第3疗程同期化疗。

解决方案——部分患者由于仅行6周放疗或同期化疗推迟等原因，在放疗结束时仍未开始第3个疗程顺铂同期化疗，导致全组患者完成3个疗程同期化疗的比例较低。因此，我们对研究方案进行了调整，允许患者在放疗结束后1周内进行第3个疗程同期化疗，在一定程度上提高了第3个疗程同期化疗的完成率。

同行评审意见

请解释本研究中TPF诱导化疗的剂量较常规剂量低20%的原因。

回答——目前国际上常用的TPF诱导化疗方案主要来源于TAX323和TAX324等几项基于欧美人群的研究，常规剂量为多西他赛75 mg/m2，d1，顺铂75 mg/m2，d1和氟尿嘧啶750 mg/m2/d，d1~5，然而这些剂量推荐是否适用于亚洲人群仍未明确。为明确亚洲人群可耐受的TPF剂量，中山大学肿瘤防治中心开展了两项局部晚期鼻咽癌TPF诱导化疗的Ⅰ期临床研究，最终确定TPF方案的最大耐受剂量为多西他赛60 mg/m2，d1，顺铂60 mg/m2，d1和氟尿嘧啶600 mg/m2/d，d1~5。本研究结果显示，此TPF诱导化疗方案的顺应性较好且毒性可耐受，而且在同期放化疗的基础上联合TPF诱导化疗，显著改善了局部区域晚期鼻咽癌患者的预后，提示这是适合亚洲人群的有效剂量。

试验组完成3个疗程顺铂同期化疗的比例显著低于对照组，是否影响疗效？

回答——本研究的同期化疗采用顺铂每3周大剂量（100 mg/m2）方案，试验组30%的患者完成了3个疗程的同期化疗，显著低于对照组的56%，患者拒绝和治疗毒性成为顺应性差的主要原因。既往研究显示，同期顺铂累积剂量≥200 mg/m2的患者预后较好，然而对于接受顺铂300 mg/m2与200 mg/m2的患者，两者预后并无显著差异。本研究中，试验组与对照组完成同期顺铂剂量≥200 mg/m2的患者比例相近（86%对98%）。因此，虽然试验组完成3个疗程顺铂同期化疗的比例显著低于对照组，但并未显著影响试验组的疗效。

本研究对照组的生存率较既往报道低，请解释原因。

回答——目前国际上已发表的调强放射治疗联合同期顺铂化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者的临床研究共有两项。肖（Xiao）等研究并没有纳入预后最差的N3期患者，全组3年无瘤生存率为88.8%，而在谭（Tan）等的研究中，N3期患者的比例达25.6%，3年无瘤生存率为67.4%。

本研究中，N3期患者的比例为11%，3年无瘤生存率为72%。因此，入组患者分期的构成比不同，可对治疗结果产生较大影响，而本研究对照组的生存率并不差于之前的研究。

发表论文

研究感悟

本研究从设计到文章成文共经历了7年时间，而文章投稿到发表仅用了3个月，较为顺利的投稿过程与之前7年的积累密切相关。作为研究的主要完成者，感触颇深，我们愿意在此与同道分享。

科研要扎根临床，透过现象解析原因

中国鼻咽癌发病率居世界之首，长期严重威胁我国百姓健康。局部区域晚期鼻咽癌患者复发转移率高，预后不良。因此，寻找最优效的治疗策略迫在眉睫。

早在2006年，我们团队研究就发现国际指南推荐的同期放化疗后给予强化的3个疗程辅助化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶，简称PF方案）不能提高疗效，反而增加了患者的痛苦和经济负担。这项研究的结果于2012年发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）上。文章发表当年，欧洲指南就采纳了该项研究结果，取消了这种3个疗程的辅助化疗。次年，美国指南也做出了相应修订。

然而，前期的这些工作只是成功地为患者“减毒”，而并没有真正提高疗效。对于预后差的局部区域晚期鼻咽癌患者，强化治疗势在必行，但辅助治疗为什么没有取得预期的效果？

经过深入剖析，我们总结了传统的策略未能“增效”的原因可能有两点，一是放疗后患者身体条件难以承受3个疗程化疗，导致大部分患者无法完成预期治疗；二是使用传统双药，有效率不高。

新的治疗模式一定要突破上述两点桎梏，才有可能成功。因此，在同期放化疗之前进行的诱导化疗，以其优越的患者顺应性和耐受性，引起我们极大的研究兴趣。

科研选题要紧跟热点，密切关注研究动态

现有的鼻咽癌诱导化疗所采用的化疗方案各异，临床研究所发布的结果也并不一致。寻找最有效的化疗方案就成为研究的一个突破口。

我们进行了大量的文献阅读工作，发现自从2007年《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）发表的两项研究（TAX 323研究和TAX324研究）证明了在PF方案诱导化疗的基础上联合多西他赛可以进一步提高头颈鳞癌的疗效后，TPF方案诱导化疗成为了头颈鳞癌的研究热点。

因此，我们最终决定，开展这项局部晚期鼻咽癌TPF方案诱导化疗联合同期放化疗对比同期放化疗的临床研究，紧贴了当时的研究热点，并选用了最可能有效的诱导化疗方案，为本研究的顺利发表奠定了良好的基础。

总结既往经验，充分发挥病源优势

他山之石，可以攻玉；以往鉴来，事半功倍。

在进行研究准备阶段，我们充分调研和总结了既往研究的经验。

在我们团队的研究之前，法国头颈部肿瘤放射治疗组也开展了鼻咽癌TPF方案诱导化疗的研究，然而最终因病例入组缓慢而提前终止。而在另外一些同类研究中，诱导化疗组虽然显示了一定的疗效，但因样本量较小，生存获益并无统计学差异。所以，为了保障临床研究顺利进行，我们必须充分利用鼻咽癌的病源优势，积极开展全国多中心的临床研究。

最终，大宗病例的优势使得TPF方案诱导化疗的疗效得以证实，使研究取得阳性结果。

研究设计要严谨规范，有据可依

一项优秀的研究，一定要具有优秀的研究设计。研究设计应当科学合理，严谨周密，经得起推敲，研究结论方能科学可靠，令人信服。

本研究在进行研究设计时，要求所有内容都必须严谨规范，与国际接轨。

为此，我们查阅了大量文献，研究方案、病例报告表等均经过反复修改，并多次召开多中心协调会议，务求所有研究细节，包括入组标准、放化疗方案、剂量调整标准、样本量计算、疗效及毒副反应评价等，都做到清楚详细，有据可依。这些深入细致的工作，使我们的研究方案和成果得到了国际同行的认可。

研究过程要把控质量，稳住心态

这项研究前后持续7年时间，这就要求我们研究者在漫长的岁月里严格进行质量控制，以保障研究结果的真实性和有效性。

在研究的过程中，一定要戒掉浮躁，戒掉急功近利，成功永远没有捷径可言，摆正心态很重要。“懂得选择，学会放弃，耐得住寂寞，经得起诱惑”。在研究准备阶段、实施阶段我们也曾遇到各种各样的困难。荀子说：“锲而不舍，金石可镂；锲而舍之，朽木不折。”

不要畏惧眼前的困难，更不要害怕遭受挫折，遇到问题，总结原因，寻找合理的解决途径并积极地去付诸实践。

古语说的好——将欲取之，必先予之。没有7年的持续付出，就不会有今日的成果。

建立高效随访制度，完善数据库管理

临床研究要有海量的数据支持，为保证最终结果的可靠，我们要保证所有数据的真实和准确，建立高质量的数据库。我们在数据收集过程始终坚持双人复核制度，为避免研究人员主观倾向性干扰研究结论，临床资料的随访阶段由完全未参与患者临床诊治的医生完成。数据录入看似简单，但如有差错无从把关，便会造成难以预计的后果。所以我们聘请了专职的科研助理，经过专门培训后，负责所有数据的输入和维护。除此之外，我们还会定期抽检数据做质量控制。

文章撰写要精益求精，集思广益

撰写文章是结果输出的过程，也是展示我们研究成果的重要环节。我们撰写文章时，严格按照国际CONSORT标准（临床研究报告的统一标准）的22项要求，逐一对照地报道研究结果，做到研究数据详尽准确，文字表述准确规范。

在完成文章撰写后，我们将文章发给国内外几位鼻咽癌专家，希望得到指导性意见和建议，各位专家也分别指出了文章存在的一些问题，我们根据建议，对文章内容作了修改，使文章构架更清晰，更具有逻辑性和科学性。

尊重但不盲从同行评审或编辑意见

作为相关行业的专家，审稿人或编辑给出的意见多对文章的完善具有指导性意义，对于每条意见，我们都充分尊重，努力回答，并在文中做出相应修改。此外，作为研究者，我们最清楚文章想要表达的内容及文章各因素存在的方式或必要性，遇到不利于文章意思表达的改动时，我们会充分解释保留原文的理由，并以委婉的语气提出保留的意愿，而编辑也会根据解释尊重我们的意愿。

审校专家| 王炳高（青岛中心医院）

                赵   辉（青岛中心医院）

                李东辉（陕西省人民医院）