本研究首次提出蛋白质组学在提高糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）风险预测效能中的重要作用。研究基于大规模人群数据，开发并验证了CKD蛋白质风险评分，该评分不仅能够有效预测糖尿病患者CKD的发生风险，还能显著提升现有临床预测模型的效能。尤为重要的是，本研究通过单次血液样本的蛋白质检测，即可实现对CKD风险的客观评估，为大规模人群的健康筛查和管理提供了便捷、高效的工具，具有广泛的临床应用前景，是推动群体健康管理的重要突破。

本研究旨在开发并验证一种基于血浆蛋白质的风险评分模型，用于预测糖尿病患者CKD的发生风险，并将其预测性能与现有的临床风险模型（CKD预测联盟 [CKD-PC]）及CKD多基因风险评分进行比较。研究采用队列研究设计，数据来源于UK Biobank Pharma蛋白质组学项目，共纳入2,094名基线时无CKD病史的糖尿病患者，所有参与者均完成了蛋白质组学和基因组学检测。血浆样本通过基于抗体的Olink Explore 3072邻近延伸分析技术进行蛋白质组学分析，检测了约3,000种蛋白质。研究采用1:1随机分组方法，将参与者分为训练集（1,047名，其中117例发生CKD）和验证集（1,047名，其中112例发生CKD）。在训练集中，研究团队通过套索算法（Lasso）从血浆蛋白质中筛选出11种关键蛋白质，并据此构建CKD蛋白质风险评分模型。

中位随访时间为12.1年。在验证集中，CKD蛋白质风险评分与CKD事件呈显著正相关（每标准差增量的风险比为1.78；95% CI: 1.44, 2.20）。与基本模型（年龄+性别+种族，C指数0.627；95% CI: 0.578, 0.675）相比，CKD蛋白质风险评分（C指数增加0.122；95% CI: 0.071, 0.177）和CKD-PC风险因素（C指数增加0.175；95% CI: 0.126, 0.217）显著提升了CKD事件的预测性能，而CKD多基因风险评分（C指数增加0.007；95% CI -0.016, 0.025）则未显示显著改善。将CKD蛋白质风险评分整合至CKD-PC风险因素后，模型的预测性能达到最优（C指数从0.802提升至0.825；差异0.023；95% CI: 0.006, 0.044），并显著改善了10年连续净重新分类指数（0.199；95% CI 0.059, 0.299）和10年综合判别分类指数（0.041；95% CI 0.007, 0.083）。值得注意的是，仅使用前五个关键蛋白质（CD27、GDF15、FSTL3、IGFBP4和COL6A3）构建的简化蛋白质风险评分模型也取得了类似的显著效果。

本研究开发的CKD蛋白质风险评分模型在糖尿病患者中表现出优异的CKD风险预测性能。将其整合至现有的CKD-PC临床风险模型中，可显著提升CKD风险的判别能力和重分类准确性，为糖尿病患者的CKD早期预警和精准干预提供了重要的工具支持。

糖尿病是全球性的公共卫生挑战，影响约5亿人，而CKD是其主要的血管并发症之一。近40%的糖尿病患者会发展为CKD，糖尿病肾病显著增加了终末期肾病和死亡的风险。尽管CKD预测联盟（CKD-PC）开发的临床风险模型具有较好的预测效能，但其包含11个临床危险因素，操作复杂，限制了在临床实践中的广泛应用。因此，亟须一种简便、高效的筛查工具来识别糖尿病肾病的高危人群。

蛋白质作为生物过程的核心调节者，整合了遗传、环境、年龄、并发症、行为和药物等多方面因素的影响。蛋白质组学分析不仅能够识别疾病发生前的生物标志物，还为药物靶点的发现提供了重要线索。本研究通过系统性评估蛋白质组学在CKD风险预测中的作用，首次开发并验证了基于蛋白质组学的CKD蛋白质风险评分。该评分不仅对糖尿病患者的CKD风险具有优秀的预测效能，还能显著提升现有临床模型的预测能力。为进一步提高临床应用的可行性，研究团队将CKD相关风险蛋白简化为五个关键蛋白质，简化后的评分仍保持了与原评分相当的预测效能，更便于临床推广。

总之，本研究为糖尿病患者的CKD风险预测提供了一种标准化、简便的策略，仅需单次血液样本即可通过蛋白质检测客观评估CKD风险。这一方法尤其适用于大规模人群的健康筛查和管理，是推动群体健康管理的重要突破。该研究成果对临床实践和公共卫生具有深远意义，有望改善糖尿病患者的早期防治和健康管理。

侯凡凡 院士

通讯作者

主任医师，现任南方医科大学南方医院肾内科主任。中国科学院院士、世界科学院院士（TWAS）、中国医学科学院学部委员。国家肾脏病临床医学研究中心主任、国家器官衰竭防治重点实验室主任，南方医科大学南方医院肾科主任，全球改善肾脏预后委员会（KDIGO）执行委员会委员，曾任国际肾脏病学会（ISN）理事兼东亚和北亚地区主席。

主要研究方向为急慢性肾脏病的发病机制和临床防治。研究成果多次在《NEJM》《JAMA》《Lancet》《Nat Med》《JASN》等国际权威期刊发表，被引用超过5,300次。以第一完成人获国家科技进步奖二等奖3项，省部级科技进步奖一等奖6项，获国家授权发明专利和美国授权发明专利5项。曾获何梁何利基金“科学与技术进步奖”等科技奖励。先后主持了国家“973”计划项目课题“代谢性炎症对慢性肾脏病进展和肾纤维化的促进作用及其机制”、国家科技支撑计划课题“延缓慢性肾脏病进展的临床策略研究”“急性肾损伤的风险预测及早期诊断”以及重大国际合作交流项目“慢性肾脏病盐敏感状态的机制：中枢-外周组织肾素血管紧张素轴活化的作用” 等课题，为我国肾脏病防治做出了卓越贡献。

秦献辉 研究员

通讯作者

研究员，南方医科大学南方医院国家肾脏病临床研究中心与南方医科大学多器官损伤防治全国重点实验室独立PI。主要研究方向为肾脏疾病及其并发症的防治策略。在2021-2024年连续四年位列我国肾脏病领域临床科研最活跃的学者；在2020-2024年（近5年）全国肾脏病领域学者学术影响力排名中位列全国第二位。主要研究成果相继转化为两个国家1类新药。作为主要参加者获得2016年国家科技进步奖二等奖、2015年教育部科学技术进步奖一等奖等；并被评为第八届医学家年会（2023年）“十大医学创新专家”。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

END