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专题笔谈|侵袭性支气管-肺曲霉病的治疗方案新进展（上）

首先，对于ICU危重症患者IFD抗真菌治疗已经形成了指南共识，2018年发布了纲要，但具体内容尚未发布。其次，对于血液系统恶性肿瘤患者ITPA感染抗真菌治疗指南，2018年版明确推荐伏立康唑、艾沙康唑作为目标治疗、挽救治疗及联合治疗中的核心药物。再次，对于实体脏器移植患者，此类患者有非常多的其他药物的应用，如大量的免疫调节药物，这些药物会影响患者的免疫系统，而且也会发生药物之间的相互作用，以及它们对脏器功能的影响，所以在这类人群中使用伏立康唑或艾沙康唑，我们应进行血药浓度监测，同时也要关注相应脏器功能的监测。

2018年欧洲指南更新，其中提到几种情况，我们应该或常规进行唑类药物的耐药性监测。例如，对于所有的临床曲霉菌分离株，应该进行MIC测定，以识别其耐药水平。总体来说，对于唑类药物的耐药性监测应该加强。

正因为我们意识到了耐药特征，所以对于不同的耐药特性，我们要给予不同的药物选择。

当我们选择相对合理的抗生素治疗方案后，接下来要关注MIC的变化。例如，当伏立康唑MIC等于2 mg/L时，会增加唑类药物治疗的失败率，所以建议联合应用，或给予两性霉素B脂质体单药治疗。如果出现耐药，此时单独使用两性霉素B脂质体可能更有效。

原则上讲，对于所有患者尤其是ICU患者，我们会常规进行TDM。例如，患者治疗2～5天后进行血清谷浓度的监测，目的是为了达标，即PK/PD能够达到我们所期望的治疗浓度范围。如果cut off值在临界状态，此时就需要谷浓度有更高的要求，要根据PK/PD调整用药。同样的，其他唑类药物的目标浓度也会有所差异。监测血药浓度的目的最终是为了明确其有效性和安全性。

（1）缺乏有效对抗新出现的抗真菌耐药机制的药物：

（2）其他抗真菌药物的理想特征：杀菌剂；能够提供良好的PK/PD特征；药物-药物间相互作用少；可通过口服和静脉途径给药。

新型抗真菌药物靶点有所不同，新的靶标有可能提供新的方向，而这些新的方向更有利于指导治疗。

还有一些老药新用的情况，如AR-12、Tamoxifen、Sertraline、Aurofin之前用于抗肿瘤、抗焦虑、抗风湿等，但因其靶标的关系，也可能对真菌有效，所以会将这些药物作为抗曲霉药物再次进行临床研究，这也是未来的研究方向之一。曲霉病治疗指南不断更新，后续将会有新的推荐意见出现。例如，泊沙康唑在42天之前的全因死亡率不低于伏立康唑，且其耐受性良好，受试者的治疗相关不良事件更少，这或许会支持泊沙康唑作为IA的一线治疗。

虽然既往指南关于ITPA治疗反应性评估的内容非常少，但有一些可能的研究方向。例如，BALF是临床常用的与呼吸道相关的标本，通过该标本我们最终能够测得什么，GM试验常被用于评估曲霉病的治疗效果，除此之外是否有其他的生物标志物或分子能够发挥同等作用，是否需要建立一个对应的临床微生物以及生物标志物相结合的综合评分体系等，也是今后需要完善的领域。此外，IPA复发的重要危险因素也是后期需要探讨的问题。

（1）建议IAPA危重症患者抗真菌预防策略

（2）目标性抗感染治疗：选择及未来研究

流感患者不建议使用激素治疗，可能会增加IAPA风险。

建议伏立康唑或艾沙康唑作为一线治疗；伊沙康唑和泊沙康唑治疗经验有限，泊沙康唑不劣于伏立康唑；在唑类耐药率超过10%的地区，建议在最初的抗真菌治疗中，伏立康唑或艾沙康唑联合棘白菌素或两性霉素B脂质体；CAPA抗真菌治疗的最佳选择和持续时间无证据支持。最佳持续时间尚不清楚，专家组建议6～12周。对于免疫功能低下患者，需要更长时间。

在危重症CAPA患者中，对于血药浓度监测更加细化，对于危重症、肥胖、肾脏替代治疗、ECMO等CAPA患者血药浓度监测的要求更高。

建议不要停用CAPA患者联合的地塞米松或皮质类固醇治疗（推荐强度：弱；证据质量：非常低）。免疫调节已成为ICU治疗COVID-19的基石，推荐危重患者联合应用皮质类固醇和阻断IL-6的治疗策略。目前关于免疫调节剂对CAPA发生率的影响数据证据较少，需要进一步临床研究。

危重患者优化治疗需综合考虑“宿主-病原菌-药物”因素。ITPA药物治疗方案的选择和实施应从宿主的免疫状态、病原微生物耐药特征、药物及其在宿主体内PK/PD特性这三方面出发，如此才能更好地实施治疗方案。