2.同步放化疗，达到安全缓解，维持13个月不复发！

确诊后，由于病灶局限，患者接受了胸部和右颈部肿块的同步放化疗，并接受了两个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗。该治疗耐受性良好，并且肿瘤全消。这种状态维持了13个月未复发。

3.复发伴脑转移，具有多种不明意义突变，且PD-L1100%表达！

在13个月后，胸部、腹部和骨盆CT复查显示患者隆突下和肺门淋巴结病肿大。PET-CT显示高代谢。支气管镜下4L淋巴结针吸活检证实为复发性肺腺癌。通过二代测序对活检组织进行的分子测试(NGS)报告提示患者出现了3种突变(ERBB3 H292Y突变、STK11 A218Lfs* 69突变、TP53 R283P突变，AKT1、MYC、NTRK1的扩增以及5种未知意义的变体ATM P604S, ATM R832C、BRCA2 S2835P、 CDKN2B D86N和MLH1 R487Q。此外，PD-L1 (22C3)在测试呈现高表达，肿瘤比例评分为100%，强度为3+。

4.行脑部放疗，并全身使用免疫治疗，2周期用药后迅速超进展！

脑核磁发现5毫米增强的左岛叶病变，周围有血管源性水肿，可能有转移。患者接受了左侧岛叶病变的1次立体定向放射外科手术（SRS），总放射剂量为20 Gy。此次，患者的疾病分期转化为IV期，被诊断为IVB TxN3M1c期，肺腺癌。

完成脑部SRS后，患者开始每3周使用标准剂量免疫治疗。在第一周期治疗后，产生了轻度腹泻和关节僵硬等微小的副反应。在使用第二个周期后出现恶心和疲劳，但用药2周后患者因呼吸急促而入院。胸部CT和超声心动图显示大量心包积液和大量右侧胸腔积液。

进行了紧急心包穿刺术和胸腔穿刺术引流术排出积液，对胸腔积液进行细胞学检查显示为恶性肿瘤，与低分化癌一致。心包液被送往基础医学，PD-L1 (22C3)检测报告为阴性结果，肿瘤比例评分为0%，但剩余样本不足以进行额外的DNA检测。胸部肿瘤委员会审查了该患者的病例，并同意因HPD（超进展）原因应停用免疫治疗。

A 使用免疫治疗前；B使用免疫治疗后超进展；C改为化疗后控制

5.改为化疗后，病情控制，并维持长期稳定！

患者更改治疗为卡铂(AUC 5)和培美曲塞(500 mg/m2)每3周一次。2周期治疗后患者出现了严重憩室炎，接受了环丙沙星和甲硝唑的抗生素治疗，第三个周期化疗因此延迟了2周。在第三周期化疗后患者停止了治疗，后定期复查；患者维持无病状态长达20个月。下图为患者的整个治疗史。

患者PD-L1全阳表达，但在免疫用药的第5周发展为超进展。在2个新的转移部位观察到超进展现象，出现大量心包和胸腔积液。分析“反常”表现的背后原因，作者指出两点：

（1）PD-L1表达的丢失是免疫治疗耐药的原因。

 本例患者最大的特点就是PD-L1在免疫用药前后的表达变化。从初始的表达100%，到超进展后重测PD-L1表达0%。出现了一个完全逆转的PD-L1表达丢失。这种在免疫治疗过程中PD-L1表达丢失的现象并不少见。在一项对3例患者的事后分析中显示，3名非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗后出现PD-L1表达的下降甚至丧失。一例PD-L1表达从75.6%下降到13.2%、一例从100%下降到58.8%。第三名患者的PD-L1表达从98%降至< 1%。PD-L1表达的丧失可能是用免疫抑制剂治疗的非小细胞肺癌和其他癌症，对免疫疗法产生耐药性的机制之一。甚至或许PD-L1消失的速度可以作为HPD的一个指标。在HPD和免疫治疗失败的病例中，需要进一步研究PD-L1丢失的机制。

（2）STK11可能与患者超进展相关！

该患者NGS和液体肿瘤活检均显示STK11和TP53突变。与其他STK11突变相比，STK11 / TP53共突变，与STK11其他共突变相比，具有更长的OS。最近，一项研究证明在非小细胞肺癌中STK11和超进展之间的联系，其中(3/ 16) HPD患者发生STK11突变，而(0/28)没有HPD。虽然这3例患者有KRAS突变肿瘤，但另一项研究报告显示，STK11突变肿瘤相对于非STK11突变的患者，对免疫的疗效明显减低（0% (0/11) vs. 34.5% (19/55)），且中位PFS (1.7 vs. 19.3个月)和OS (11.1 vs. 26.5个月)更短。

在一项更大的队列研究中，377例转移性非小细胞肺癌患者接受了免疫治疗、含铂双重化疗(卡铂或顺铂)和培美曲塞治疗，102名STK11基因改变的患者具有更低的ORR (32.6% vs. 44.7%)、明显较短的mPFS (4.8 vs. 7.2个月)和mOS (10.6 vs. 16.7个月)。STK11和KEAP1共突变发生在约13%的肺癌中，肿瘤突变负荷中位数高于整体均位水平(9.4 vs. 6.1)，但是在接受PD1/PDL1免疫治疗时，PFS和OS降低。

可以说，STK11突变患者代表了晚期肺癌中一类亟须新治疗策略的患者亚型。持续的STK11突变与患者发生超进展也是非常有相关性的。

除了分析患者为什么“反常”出现超进展外，作者还提及一点，患者在免疫发生超进展后该换为化疗，在仅治疗3周期的情况下，疗效显著，并维持了长达20个月以上的无病状态，提示免疫后使用化疗，疗效佳！这在部分研究中也得出过相似的结论。可以开展更大型得到研究对免疫后挽救化疗的疗效进行验证和评定，便于我们更好地安排临床治疗顺序。

该案例给了我们很多“既定思维”下的“突破”，提示我们在免疫治疗中仍需不断总结，细致分析，减少每一位患者的治疗失误，积跬步而致长远，捍卫每一位患者的生命!