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高力教授：时代变革下的 MM 治疗 —— 免疫为矛，护骨为盾

2026-04-22作者：论坛报小吕资讯

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为中老年人群高发的血液系统恶性肿瘤，以骨髓浆细胞克隆性增殖、M 蛋白血症及多器官损伤为核心特征，长期以来被视为 “不可治愈” 的顽疾。近十年来，随着肿瘤免疫学、分子靶向技术与骨生物学的突破性进展，MM 诊疗格局发生颠覆性变革：从传统化疗的 “姑息缓解”，迈向免疫治疗驱动的 “深度缓解” 与慢病化长期管理；从单纯抗肿瘤，升级为 “抗肿瘤 + 护骨” 双轮驱动的全程综合策略。陆军军医大学新桥医院高力教授长期深耕 MM 领域，在临床与科研实践中凝练出 “免疫为矛，护骨为盾” 的核心理念 —— 以精准免疫治疗攻克肿瘤病灶，以系统化骨保护筑牢生存质量根基，二者协同并进，重塑 MM 治疗新生态，为患者带来更长生存期、更高生活质量的双重获益。

一、时代之变：MM 诊疗从 “生存困境” 到 “慢病管理” 的跨越

多发性骨髓瘤的诊疗演进，是一部医学技术突破与治疗理念革新的发展史。20 世纪末至 21 世纪初，MM 治疗以传统化疗为主，马法兰、环磷酰胺等药物虽能短暂控制症状，但缓解率低、缓解期短，患者中位生存期仅 2-3 年，且伴随严重骨髓抑制、感染等并发症，多数患者在反复复发中走向病情恶化。

2005 年前后，蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）、免疫调节剂（来那度胺）的问世，开启 MM 靶向治疗新纪元。VRd 方案（硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）成为一线标准方案，将初治患者客观缓解率提升至 80% 以上，中位生存期延长至 5-6 年，但仍无法突破 “复发 - 耐药” 的瓶颈。同时，临床发现即便肿瘤得到控制，骨痛、病理性骨折、高钙血症等骨相关事件（SREs）仍持续存在，成为制约患者生活质量的核心痛点 —— 骨髓瘤细胞通过激活破骨细胞、抑制成骨细胞，打破骨代谢平衡，形成溶骨性病变，这种损伤具有累积性、不可逆性，即便肿瘤缓解，骨破坏也难以完全修复。

近五年，免疫治疗技术的爆发式发展，彻底改写 MM 治疗格局。单克隆抗体、双特异性抗体（双抗）、CAR-T 细胞疗法、抗体偶联药物（ADC）等新型免疫手段相继问世，形成 “精准靶向、免疫激活、长效清除” 的治疗体系。以抗 CD38 单抗为核心的四药联合方案（D-VRd 等）成为新诊断 MM（NDMM）一线标准，微小残留病（MRD）阴性率大幅提升；靶向 BCMA、GPRC5D 的 CAR-T 与双抗，在复发 / 难治性 MM（RRMM）中实现 90% 以上客观缓解率，部分患者获得长期无病生存。

高力教授指出，当前 MM 已正式进入 “慢病化管理时代”：患者生存期显著延长，从 “短期生存” 迈向 “长期带瘤生存”，部分低危患者生存期接近 10 年。这一变革带来两大核心命题：一是如何通过更精准的免疫治疗，实现更深层次缓解、延缓甚至阻断复发；二是如何在长期生存中，有效防控骨病、肾损伤、感染等并发症，保障患者生活质量。“免疫为矛，护骨为盾” 的理念，正是对这两大命题的精准回应 —— 免疫治疗攻克肿瘤 “病根”，骨保护守护身体 “根基”，二者缺一不可，共同构建 MM 全程管理的核心框架。

二、免疫为矛：精准免疫治疗，攻克 MM 肿瘤病灶的核心利器

免疫治疗凭借 “精准识别、主动攻击、长效记忆” 的优势，成为新时代 MM 治疗的核心支柱。高力教授将 MM 免疫治疗体系概括为 “三大梯队、全程覆盖”：以单克隆抗体为基础的一线免疫联合，以双抗为核心的二线强化，以 CAR-T 为突破的后线挽救，同时结合 MRD 动态监测，实现个体化精准治疗。

（一）一线基石：抗 CD38 单抗驱动的免疫联合，开启深度缓解序幕

CD38 是骨髓瘤细胞高表达的表面抗原，同时在免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞、骨髓来源抑制细胞）上也有表达。抗 CD38 单抗（达雷妥尤单抗、艾沙妥昔单抗）通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖细胞毒性（CDC）等多重机制，直接杀伤骨髓瘤细胞，同时解除免疫抑制、激活机体抗肿瘤免疫，实现 “抗肿瘤 + 调免疫” 双重作用。

当前，以抗 CD38 单抗为核心的四药联合方案（D-VRd、D-KRd 等）已成为 NDMM 的标准一线方案，较传统三药方案实现三大突破：一是缓解深度显著提升，MRD 阴性率从 30% 提升至 60%-80%；二是无进展生存期（PFS）显著延长，D-VRd 方案使适合移植患者中位 PFS 突破 5 年，不适合移植老年患者 PFS 延长至 4 年以上；三是安全性可控，在优化剂量与支持治疗下，感染、神经病变等不良反应发生率未明显增加。高力教授强调，一线免疫联合的核心价值在于 “早期深度缓解”—— 通过高效清除肿瘤细胞，降低肿瘤负荷，减少骨破坏、肾损伤等并发症的发生，为后续长期管理奠定基础。

（二）二线强化：双特异性抗体，搭建免疫细胞与肿瘤的 “精准桥梁”

双特异性抗体（BsAb）是免疫治疗的 “新一代利器”，通过同时靶向骨髓瘤细胞抗原（BCMA、GPRC5D）与 T 细胞表面抗原（CD3），将 T 细胞精准招募至肿瘤细胞周围，激活 T 细胞杀伤功能，克服肿瘤免疫逃逸。目前，BCMA/CD3 双抗（Teclistamab、Lynozyfic）、GPRC5D/CD3 双抗（Talquetamab）已在 RRMM 中获批应用，展现出卓越疗效。

国际多中心研究显示，Teclistamab 单药治疗既往接受过至少三线治疗的 RRMM 患者，客观缓解率（ORR）达 63%，完全缓解（CR）率达 33%，中位缓解持续时间（DOR）超 2 年；GPRC5D/CD3 双抗针对 BCMA 耐药患者，ORR 仍达 70% 以上，为多线耐药患者提供新选择。高力教授指出，双抗的优势在于 “便捷、高效、可及性强”—— 无需体外细胞制备，静脉 / 皮下给药即可快速起效，同时避免 CAR-T 的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应，更适合老年、体弱患者。目前，双抗前线应用成为研究热点，将其纳入一线诱导方案，可进一步提升 MRD 阴性率，推动免疫治疗 “更早、更优” 应用。

（三）后线突破：CAR-T 细胞疗法，终结复发耐药的 “终极武器”

CAR-T 细胞疗法是 MM 免疫治疗的 “巅峰突破”，通过基因工程改造患者 T 细胞，使其表达靶向骨髓瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），实现对肿瘤细胞的 “精准识别、高效杀伤、长期记忆”。目前，靶向 BCMA 的 CAR-T（Cilta-cel、Idecabtagene vicleucel）已在全球获批，国内多款 BCMA CAR-T 也进入临床应用阶段。

关键临床研究证实，CAR-T 治疗 RRMM 疗效颠覆性：Cilta-cel 治疗既往接受过至少三线治疗的患者，ORR 达 97%，CR / 严格意义完全缓解（sCR）率达 83%，中位 PFS 超 3 年；国内双靶点 CAR-T（BCMA+CD19）治疗 NDMM，实现 100% ORR 与 100% MRD 阴性率，为高危患者带来治愈希望。高力教授团队长期致力于 CAR-T 临床转化与优化，通过改进 CAR 结构、优化细胞制备工艺、联合免疫调节剂，进一步提升 CAR-T 疗效、降低毒性。同时，针对 CAR-T 后复发问题，探索 “CAR-T + 双抗”“CAR-T+ADC” 等联合策略，清除耐药克隆，延长缓解持续时间。

（四）精准导航：MRD 监测驱动的个体化免疫治疗策略

免疫治疗的核心是 “精准”，而 MRD 检测是实现精准治疗的 “导航仪”。MRD 指肿瘤治疗后体内残留的微量肿瘤细胞，灵敏度达 10⁻⁵-10⁻⁶，是评估疗效、预测复发的金标准。高力教授强调，MM 免疫治疗已进入 “MRD 驱动时代”：一线治疗后达到 MRD 阴性且持续 1 年以上的患者，可考虑降低维持治疗强度或有限疗程；MRD 阳性患者，需及时更换方案、强化治疗。

目前，多参数流式细胞术（MFC）、二代测序（NGS）是 MRD 检测的主流方法，结合外周血与骨髓样本联合检测，可提升检测准确性。高力教授团队通过长期临床实践，建立 “MRD 动态监测体系”—— 诱导治疗后、巩固治疗后、维持治疗期间定期检测，根据 MRD 状态调整免疫治疗方案，避免 “过度治疗” 与 “治疗不足”，实现个体化精准管理。

三、护骨为盾：系统化骨保护，筑牢 MM 长期生存的质量根基

骨病是 MM 最具特征性、最影响生活质量的并发症，约 80%-90% 患者在病程中出现骨痛、溶骨性病变、病理性骨折、高钙血症等 SREs。传统治疗中，骨保护仅作为 “辅助手段”，但随着 MM 慢病化推进，骨保护的战略地位发生根本性转变 —— 从 “对症缓解” 升级为 “全程基石治疗”。高力教授指出，骨髓瘤骨病的核心机制是 “破骨细胞过度激活、成骨细胞严重抑制” 的骨代谢失衡，骨保护的核心是 “抑制破骨、促进成骨、修复骨损伤、预防 SREs”，贯穿诊断、治疗、康复全程。

（一）机制革新：从 “被动缓解” 到 “主动修复” 的骨保护理念

既往认为，骨破坏是肿瘤细胞的 “继发损伤”，只要控制肿瘤，骨病就会自然缓解。但临床实践证实，骨髓瘤细胞分泌的 DKK1、RANKL、IL-6 等细胞因子，会持续激活破骨细胞、抑制成骨细胞，即便肿瘤缓解，骨代谢失衡仍长期存在，溶骨性病变难以自愈。高力教授团队研究发现，MM 骨破坏具有 “累积效应”—— 早期未规范骨保护的患者，后期骨折、脊髓压迫风险显著升高，且骨损伤不可逆。

因此，新时代骨保护理念实现三大转变：一是时机上，从 “出现骨病后治疗” 转为 “诊断后立即启动、全程覆盖”；二是目标上，从 “预防 SREs” 转为 “修复骨损伤、恢复骨强度、改善骨密度”；三是策略上，从 “单一药物” 转为 “靶向药物 + 基础治疗 + 局部干预 + 康复管理” 的系统化方案。

（二）核心武器：双膦酸盐与地舒单抗，骨保护的两大支柱

目前，MM 骨保护的核心药物分为两大类：双膦酸盐类与 RANKL 抑制剂（地舒单抗），二者作用机制不同，但均能有效抑制破骨细胞活性，降低 SREs 风险。

双膦酸盐类药物：以唑来膦酸、帕米膦酸二钠为代表，是经典骨保护药物。通过特异性结合骨基质，被破骨细胞摄取后抑制其功能、诱导凋亡，强效抑制骨吸收。循证医学证实，唑来膦酸较氯膦酸盐降低 SREs 风险 23%，对无基线骨病患者也能预防骨损伤发生。临床应用中，唑来膦酸静脉给药，每 4 周 1 次，持续至少 2 年，后续根据病情调整。但需注意肾毒性与下颌骨坏死（MRONJ）风险，肾功能不全患者需减量或停药。
地舒单抗：全人源抗 RANKL 单克隆抗体，是骨保护领域的突破性药物。RANKL 是破骨细胞活化的关键因子，地舒单抗通过特异性结合 RANKL，阻断其与破骨细胞前体表面 RANK 结合，抑制破骨细胞生成、活化与存活。国际 III 期研究显示，地舒单抗在延迟首次 SRE 发生时间上非劣效于唑来膦酸，且在肾功能不全患者中无需调整剂量，肾毒性风险更低；延长随访发现，地舒单抗组中位 PFS 较唑来膦酸组延长 10.7 个月（46.1 个月 vs 35.4 个月），兼具骨保护与潜在抗肿瘤协同作用。高力教授推荐，合并肾功能不全、老年、高危骨病患者优先选择地舒单抗。

（三）全程管理：“精准评估 - 规范用药 - 动态监测 - 综合干预” 的骨保护体系

高力教授团队基于临床实践，建立 MM 系统化骨保护全程管理体系，核心包括四大环节：

精准骨病评估：诊断时及治疗期间，通过全身低剂量 CT、MRI、骨密度检测（DEXA）、骨代谢标志物（β-CTx、PINP）等，全面评估骨损伤范围、程度与骨转换状态。重点关注脊柱、肋骨、骨盆等负重部位，识别高危骨折风险患者。
规范药物治疗：所有活动性 MM 患者，无论有无骨病证据，均应启动骨靶向药物。初始治疗优先选择地舒单抗或唑来膦酸，每 4 周 1 次；治疗 2 年后，若病情持续缓解、无骨病进展，可调整为每 12 周 1 次（唑来膦酸）或延长给药间隔（地舒单抗）。同时常规补充钙剂（1000-1500mg / 天）与活性维生素 D（800-1000IU / 天），纠正维生素 D 缺乏，为骨修复提供原料。
动态监测与风险防控：治疗期间每 3-6 个月检测骨代谢标志物、骨密度，每 6-12 个月复查影像学，评估骨修复与骨病进展。重点监测药物不良反应：双膦酸盐用药前、后监测肾功能，避免肾损伤；地舒单抗监测低钙血症，用药期间补充钙剂；所有骨靶向药物用药前完善牙科检查，治疗期间保持口腔卫生，降低 MRONJ 风险。
综合干预与康复管理：对骨痛明显患者，联合镇痛药物、局部放疗缓解症状；对病理性骨折、脊髓压迫高危患者，及时骨科干预（内固定、骨水泥成形术），恢复骨骼稳定性；康复期指导患者适度运动（步行、游泳），避免剧烈运动与负重，预防跌倒骨折。

四、矛盾协同：免疫治疗与骨保护的双向赋能，构建 MM 治疗新生态

“免疫为矛，护骨为盾” 并非简单叠加，而是深度协同、双向赋能的有机整体。高力教授指出，免疫治疗与骨保护相互促进、相辅相成，共同提升 MM 整体疗效与患者获益。

（一）免疫治疗为骨保护创造 “有利环境”

一方面，免疫治疗通过高效清除骨髓瘤细胞，减少 DKK1、RANKL 等骨破坏因子分泌，从源头阻断骨损伤进展。深度缓解患者骨痛缓解率超 90%，骨代谢标志物逐渐恢复正常，溶骨性病变出现修复迹象。另一方面，免疫治疗改善机体免疫功能，降低感染风险，减少感染诱发的高钙血症、骨吸收加剧等问题。CAR-T、双抗等治疗后，患者免疫功能重建，不仅能清除肿瘤细胞，还能维持骨微环境稳定。

（二）骨保护为免疫治疗 “保驾护航”

骨微环境是骨髓瘤细胞的 “庇护所”，骨破坏形成的溶骨性病变会加剧肿瘤细胞定植、增殖与耐药。规范骨保护可修复骨微环境、抑制破骨细胞活性，减少肿瘤细胞与骨微环境的相互作用，降低肿瘤复发风险。临床数据显示，持续骨保护患者的 MRD 阴性维持率、PFS 均显著高于未规范骨保护患者。同时，骨保护有效预防 SREs，减少骨折、脊髓压迫等急症，避免因骨病中断免疫治疗，保障治疗连续性。

（三）临床实践：矛盾协同的个体化方案

高力教授团队根据患者年龄、分期、细胞遗传学风险、骨病程度，制定 “矛盾协同” 个体化方案：

低危 NDMM 患者：一线采用 D-VRd 四药免疫联合，同步启动地舒单抗骨保护，治疗 2 年后根据 MRD 状态调整方案，实现长期缓解与骨健康双重目标；
高危 NDMM 患者：采用 “四药联合 + CAR-T 前线应用” 强化免疫治疗，联合唑来膦酸 / 地舒单抗全程骨保护，定期监测 MRD 与骨代谢，预防早期复发与骨病进展；
RRMM 患者：根据既往治疗选择双抗或 CAR-T，同步优化骨保护方案（优先地舒单抗），联合镇痛、局部干预等对症治疗，在控制肿瘤的同时，快速缓解骨痛、改善生活质量。

五、未来展望：精准化、整合化、治愈化 ——MM 治疗的前行方向

随着医学技术持续进步，“免疫为矛，护骨为盾” 的 MM 治疗体系将向三大方向深化：

（一）精准化升级：生物标志物驱动的个体化治疗

未来将发现更多 MM 特异性生物标志物（如细胞遗传学异常、免疫基因表达、骨代谢标志物），实现 “精准分层、精准用药”。例如，通过检测 RANKL、DKK1 表达水平，个体化选择骨保护药物；根据免疫表型，筛选适合 CAR-T、双抗的优势人群。

（二）整合化拓展：多学科、全周期综合管理

构建血液科、骨科、口腔科、康复科多学科协作（MDT）模式，实现从诊断、治疗、并发症防控到康复的全周期管理。开发 “免疫治疗 + 骨保护 + 肾保护 + 感染防控” 整合方案，全面提升患者长期生存质量。

（三）治愈化探索：免疫治疗与骨保护协同的功能性治愈

随着 CAR-T、双抗等免疫治疗的前线应用，越来越多患者实现持续 MRD 阴性。未来将探索 “有限疗程免疫治疗 + 长期骨保护” 模式，结合肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等，重建机体抗肿瘤免疫，实现 MM 功能性治愈。同时，研发促进成骨的新型药物（如抗 DKK1 单抗），实现 “破骨抑制 + 成骨激活” 双向调节，彻底修复骨损伤。

结语

时代变革下，多发性骨髓瘤已从 “不治之症” 转变为 “可治、可控、可长期生存” 的慢性疾病。高力教授提出的 “免疫为矛，护骨为盾” 理念，精准契合 MM 慢病化管理需求，以免疫治疗攻克肿瘤病灶，以骨保护守护生存质量，二者协同构建起 MM 治疗的全新生态。

对于临床医生而言，需摒弃 “重抗肿瘤、轻骨保护” 的传统思维，树立 “全程、同步、协同” 的治疗理念，将免疫治疗与骨保护贯穿诊疗始终；对于患者而言，在积极接受抗肿瘤治疗的同时，需重视骨健康管理，规范用药、定期监测、科学康复。

未来，随着精准医学与整合医学的深度融合，“免疫为矛，护骨为盾” 的治疗体系将不断完善，为更多 MM 患者带来 “更长生存期、更高生活质量” 的双重希望，推动 MM 诊疗真正迈向 “治愈化” 新时代。

本文作者

高力

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副主任

淋巴肿瘤科主任，副主任医师，副教授，博士生导师

主要从事淋巴瘤、骨髓瘤和造血干细胞移植的诊治及研究

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