2019年，《慢性乙型肝炎防治指南》进行了修订，其中最大的一个特点就是对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证进行扩大。

1.检出病毒就需要治疗。在之前的指南里，检出病毒，但病毒量未达到一定标准，不需要抗病毒治疗。比如E抗原阳性患者，病毒载量在20000 IU/ML以上；E抗原阴性患者，病毒载量在2000 IU/ML以上，考虑抗病毒治疗。新版指南去除了病毒载量的下限，检出病毒后，结合ALT水平、家族史、年龄等情况综合考虑进行治疗。当然，这里强调的检测病毒的方法是经国际公认的方法。国际公认的方法目前检测下限可达20 IU/ML，甚至更低，比如12 IU/ML、10 IU/M。

2.检不出病毒也要治疗。表面抗原阳性，如果患者存在失代偿性肝硬化、肝癌病史，即使用敏感的方法检测HBV DNA呈阴性，也需要抗病毒治疗。

3.转氨酶升高需要治疗。之前指南明确，转氨酶升高，ALT在两倍正常上限以上考虑进行治疗；2019版指南则强调，只要升高超过正常值上限，就需要治疗。

4.ALT正常也要治疗。表面抗原阳性、HBV DNA阳性，即使转氨酶正常，但存在肝硬化或者肝癌的家族史，患者年龄在30岁以上，也需要治疗。尤其是E抗原阴性、有家族史、30岁以上，即使ALT正常，病情可能进展，也需要治疗。

治疗适应证扩大后，抗病毒治疗需要考虑药物的疗效和患者可承受能力。指南强调采用一线抗病毒药物，即恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦。在经济层面，上述药物都已进入医保，患者可承受，再加上良好的依从性，可以达到很好的临床疗效，可减少疾病进展风险，减少肝炎对患者的损害。

恩替卡韦（ETV）是一个非常强效的抗病毒药物，也是指南推荐的一线治疗药物，但由于上市时间较长，应用人群较多，恩替卡韦在治疗过程中出现的问题也逐渐被人认识。

ETV上市前，还有其他抗病毒药物在临床上使用，比如拉米夫定、阿德福韦。这两种药物抗病毒治疗的效果相对较弱，发生耐药或者不良反应的概率较大，所以这两种药物都不属于指南推荐的一线药物。临床上这两种药物逐渐转换到一线药物，转换到恩替卡韦的患者数量较多。

有实验证实，拉米夫定治疗应答不佳的患者，改用恩替卡韦效果会提高，但不及ETV用于初治的治疗效果。ETV在长期使用的过程中，有一些患者可能出现应答不佳。随着时间的延长，这些应答不佳的患者继续使用ETV，易出现耐药。有证据证实，拉米夫定应答不佳的患者改用恩替卡韦治疗，出现应答的患者只有19%。甚至这19%的人群持续治疗，也可能出现应答不佳，甚至耐药。所以对于恩替卡韦应答不佳和耐药，临床上应非常重视。

对此，指南和临床实践也提出了很好的解决办法。我个人的临床经验是：恩替卡韦出现应答不佳，常常先联合替诺福韦，或者丙酚替诺福韦，待病毒降到检测值以下，停用恩替卡韦，继续用替诺福韦或丙酚替诺福韦。这样效果比较好，也比较保险，而且可能发生的不良反应也会减少。

当然，恩替卡韦应答不佳，也可以直接换用丙酚替诺福韦，或者替诺福韦。但中间有一个联合的过渡，相对来讲效果更好一些。

要防止ETV应答不佳，最好的方法是初始治疗使用一线药物，对于可能存在拉米夫定或者恩替卡韦应答不佳的患者，选用丙酚替诺福韦或者替诺福韦，可以从源头上减少ETV耐药风险。

慢性乙型肝炎患者需要长期抗病毒治疗，在此过程中，可能遇到应答不佳，甚至抗病毒治疗失败的情况。新版《慢性乙型肝炎防治指南》适应证扩大后，应答不佳的情况可能会增多。这是由于，ALT是反映患者免疫功能的一个非常重要的指标，ALT越高，免疫清除能力越强，抗病毒治疗效果越好。适应证扩大后，ALT增高超过正常上限就需要抗病毒治疗，这对抗病毒治疗的效果是一个挑战，应答不佳的情况可能会出现。

不过，现在抗病毒治疗强调使用一线药物（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦），这些药物具有非常强效的抗病毒作用，很少会产生耐药。

其次，患者需要良好的依从性。需要患者每天按时服药、按正确的方法服药。如恩替卡韦需要餐后或餐前两小时用药；丙酚替诺福韦强调随餐服用，或饭后半个小时服用。用药的方法、时间、依从性都非常重要。

对于ALT轻微升高的患者，尤其E抗原阳性、HBV DNA载量非常高的患者，需要密切观察。如果在治疗3个月、甚至6个月，病毒下降不理想，需要调整治疗方案。例如，使用恩替卡韦的患者，可以考虑换用或者联用替诺福韦；高龄患者，可能存在肾功能损伤，可以联合或者改用丙酚替诺福韦。所以，随时掌握患者的应答情况，调整治疗方案非常重要。

在治疗前，需要询问患者的病史。如果曾有过拉米夫定用药史，但效果不好，或拉米夫定使用不规范，再使用恩替卡韦出现应答不佳，需要改用或者联合替诺福韦、或丙酚替诺福韦。对于有肾功能损害的患者，可以直接使用丙酚替诺福韦。当前，丙酚替诺福韦已进入医保，治疗费用已大幅降低，临床可酌情选用。

指导专家：海军军医大学第一附属医院  万谟彬教授

文章首发自肝胆相照平台