2021年12月来自宾大神经内科的Scott E. Kasner等在 Stroke 上发表了题为《伴PFO缺血性卒中和TIA的管理：不确定性和争论》的综述。

摘要

多项随机临床试验表明，对于归因于卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）的卒中患者，PFO闭合术优于单纯药物治疗。然而，在患者选择、病理生理学、诊断和治疗方面仍存在许多不确定性和争议。我们总结了关于这些具有挑战性主题的可用数据，并试图为临床医生和研究人员提供一些清晰和未来的方向。

正文

多年来，脑栓塞与卵圆孔未闭（PFO）之间的关系一直是存在不确定性和争议，尤其是在比较神经学家和心脏学家的观点时。从静脉循环到动脉循环的反常栓塞的病理生理机制是合理的，但很少当场检测到。流行病学研究为PFO与卒中之间的关系提供了越来越多的支持。大部分辩论集中在PFO闭合术是否有效和安全的问题上。幸运的是，通过广泛的跨学科合作，完成了6项随机临床试验（RCT）（表1）。其中，3项试验在主要分析中发现闭合术治疗优于药物治疗，另1项试验对长期随访的关键性二次分析发现其优越性。

多个试验水平的荟萃分析证实了闭合术的疗效，与单纯药物治疗相比，优势比（OR）为0.44（95%CI，0.23–0.85）（图1）。基于这些一致的结果，新的指南和立场文件已经发表，支持在仔细筛选的患者进行关闭术。此外，尽管PFO患者的卒中长期以来被归类为隐源性卒中，但有人认为PFO相关卒中是缺血性卒中的一种独特和特殊的病因机制。

尽管数据和临床建议趋于一致，但许多问题仍未解决。值得注意的是，在过去几十年中，与卒中和PFO相关的出版物大幅增加，在2017年至2018年达到高峰，当时同时公布了3项阳性试验，并显示了关闭术预防卒中的有效性。尽管这些研究为这一主要问题提供了一致的答案，但随后的出版物持续增加的趋势表明，许多问题仍有待解决（图2）。我们试图在这里为一些关键问题提供一个框架，并希望在正在进行的研究中继续解决这些问题。

流行病学

在年轻和老年患者中，真正归因于PFO的卒中比例是多少？

全世界每年约有345000名18至60岁的患者表现为PFO和不明原因的栓塞性卒中。PFO与隐源性缺血性卒中之间的相关性在年轻人群中尤为明显，但PFO也可能在老年卒中患者中发挥致病作用。对23项纳入3364名患者的病例对照研究的荟萃分析总结了证据。在age-inclusive的研究中，隐源性卒中病例中PFO患者的比例为12%至78%（中位数40%），而在已知原因的缺血性卒中的对照组中PFO患者的比例为6%至33%（中位数20%）。在年龄较轻的患者中（通常<55岁），尽管各试验的定义各不相同，但隐源性病例中PFO的发生率为29%-73%（中位数56%），对照组为0%-33%（中位数14%）。在老年患者中，相应的数字为16%至38%（中位数28%），对照组为8%至23%（中位数13%）。这些研究的随机效应荟萃分析表明，隐源性卒中患者PFO的几率比对照组高2.9倍。在纳入年轻患者的研究中观察到更强的相关性（OR，5.1[95%可信区间，3.3–7.8]），而与老年患者的相关性较弱，但在统计学上仍然显著（OR，2.0[95%可信区间，1.0–3.7]）。

然而，大约四分之一人群存在PFO，这是一个非常常见且普遍良性的表现。因此，尽管隐源性卒中可能与PFO有关，但有些可能是偶然的，即使在那些没有其他确定来源的卒中患者，也是如此。合理地说，对偶然发现的PFO进行关闭术将使患者受到伤害而无益处，而指数事件的实际原因未得到解决。已经检测到的PFO与卒中之间的致病关系，通过贝叶斯方法已经解决了这个临床问题。在隐源性卒中患者中，33%（28%–39%）PFO可能是巧合，与卒中无关。这种可能性对患者年龄敏感，年轻患者中有20%（16%–25%）和老年患者中有48%（34%–66%）是巧合；当存在房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）时，与卒中病因无关PFO的发生概率较低。在病因不明的中青年卒中患者（<55岁）中， 42%的PFO是可能病因，14%是巧合，44%无PFO；在老年患者中，15%的PFO是病因，13%PFO存在但非因果关系，72%不存在PFO。

有没有方法可以可靠地识别出卒中风险最高的患者？

尽管PFO与卒中风险之间存在着强有力的实证联系，但在个体患者中确认致病性关联仍具有挑战性。研究已经确定了病史、脑成像和实验室特征，这些特征提高了PFO与其他隐源性缺血性卒中病因学之间的相关性。下一节将详细讨论ASA、分流大小和通道长度（tunnel length）等心脏解剖特征。Valsalva动作期间或之后立即发生的卒中，提示PFO应承担责任，Valsalva动作如举重、排便紧张、性交、咳嗽、打喷嚏或呕吐，或与睡眠呼吸暂停有关。血流动力学特征，如大PFO、慢性肺动脉高压、Valsalva动作和Mueller动作可能引起的永久性或暂时性右向左分流（right-to-left shunt，RLS）流量增加，增加了静脉血栓栓子通过房间分流的可能性。

当并发下肢深静脉或浅静脉血栓时，或在卒中发病后48至72小时内记录到肺栓塞时，PFO作为病因的可能性增加。应仔细评估可能导致静脉血栓形成的条件，包括最近的不活动（如长途旅行、手术或疾病）、脱水、静脉高凝状态（如蛋白C和S缺乏、因子V Leiden突变或凝血酶原基因突变），静脉淤血的解剖学原因（如May-Thurner综合征）或既往静脉血栓栓塞史。最后，缺乏动脉粥样硬化的危险因素，包括较年轻以及没有高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟习惯，这些进一步支持PFO的因果关系。

脑栓塞典型分布在大主干动脉和小远端分支动脉，分别引起孤立的大、表浅-深或深部梗死和孤立的浅表梗死。小单个穿通动脉闭塞而引起的孤立的、小的、深部梗死是罕见的。