复旦大学附属中山医院 史颖弘

   2019年8月30日，第 10届亚太地区原发性肝癌专家( APPLE 2019 )会议在日本札幌成功举办。本次会议主题是"HCC管理的新证据和新结果"。在本次会议中，拜耳秉承“科技创造美好生活”的信念，坚持以人为本，始终以创新产品和服务不断提升人类生活品质。携手众多国内专家共聚一堂，举办拜耳学术会议。在会议中，各位专家相互探讨，持续深化在肿瘤领域的探索研究，用学术成果在国际舞台上打造“中国声音"。

   在本次会议中，来自复旦大学附属中山医院史颖弘教授就肝癌治疗领域新进展进行了学术分享交流。史教授主要从三个方面介绍了肝癌治疗领域的新进展。第一方面是规范化治疗在中国探索之路，过去30年来，中国学者对肝癌研究作出了绝大贡献。2018年我国学者发表的肝细胞癌研究论文有2000多篇，而美国只有400多篇，是美国的4.9倍，同时也是我国最早发表深入研究肝细胞癌的文章，这跟我国肝癌发病率是相关的。中国大，病人也多，国外的标准并不一定能适用于中国的实践，因此我国推出了具中国特色的诊疗规范，特别适合中国国情。2017年版诊疗规范提出了有中国特色的肝癌分期系统，强调局部和全身的综合治疗。分期更加细化，治疗更加多样化，每个分期给出的治疗更具中国特色，如索拉非尼用药时机提前到Ⅱb期；在国外Ⅲa期只能用索拉非尼，而在我国还可以TACE、手术切除、放疗治疗等等。肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流，这是我们中国指南的优势。

   第二方面，史教授介绍了局部治疗的新进展与中国探索。近年来外科技术不断的进步，如ALPPS手术目前国内做的很多，包括三维可视化技术、荧光染色、肝脏切除等等，这在各个中心或大医院基本都在常规开展。复旦中山医院开展的一项研究将ALPPS与TACE进行了比较，发现第一步ALPPS后，中位残余肝体积（FLR）增加56.8％，中位时间12天后，50例患者中有41例患者进行了第二步ALPPS；将45例匹配的TACE和一期切除的HBV-HCC患者进行PSM分析后发现，ALPPS后的长期生存率显著优于TACE，与一期肝切除相似，这说明ALPPS切除对于一期不可切除的肝癌患者具有治疗价值。一项回顾性研究发现，应用三维可视化技术评估后，25％患者改变了治疗方案，三维可视化技术在评估方面更加精准精确，可优化肝癌治疗策略，提高精准化与个体化治疗。另外，术中B超也可引导外科医生发现肝内转移灶，预判肿瘤与主要大血管的关系。我国肝癌患者肝切术后复发转移率高达70%，mVI是术后复发/转移的重要转折点。研究发现，切缘、术式等因素会影响HCC合并mVI患者预后，解剖性肝切除、宽切缘（≥1cm）显著延长HCC合并mVI患者生存。2019年东方肝胆医院和华西医院研究均表明，相较于单纯手术，术后索拉非尼显著延长合并mVI或/和PVTT患者RFS与OS。此外，东方肝胆外科医院程树群教授牵头首创的“EHBH-PVTT”评分系统，可补充国际常用的HCC分期评分系统，用于筛选适合R0肝切除术的HCC伴PVTT患者。对于HCC患者，合并PVTT仅限于门静脉主干的一级分支或以上，R0肝切除术适用于EHBH-PVTT评分≤3的患者，该评分系统的预测精确度高于其他常用的HCC伴PVTT分期系统。程树群教授牵头的另一项PVTT患者术前三维适形放疗研究表明，与单纯手术相比，大多数患者术前新辅助治疗显著改善OS与DFS。

   第三方面，史教授介绍了全身治疗的新进展与中国探索。史教授表示，索拉非尼开启了肝癌靶向治疗新时代，生存获益从最初Asia-Pacific研究的6.5个月，持续提高到REFLECT研究的11个月。因此，我们对于索拉非尼应用经验和术后并发症管理经验越来越多，大部分病人能较长时间用药，索拉非尼治疗的总体生存时间也越来越长。至今，索拉非尼生存获益还没有被其他药物超越。到目前为止很多药物临床试验以失败告终，仅一个非劣效性REFLECT研究，达到了预期终点，但生存获益未达到统计学差异。仑伐替尼是13.6个月，索拉非尼是12.6个月，并没有统计学差异。RESORCE研究确立瑞戈非尼肝癌二线标准治疗，瑞戈非尼成为中国唯一获批的肝癌二线标准治疗。RESORCE研究证实瑞戈非尼显著延长肝癌患者OS，瑞戈非尼组中位OS 为10.6月，安慰剂组为7.8月，生存获益在亚太人群中得以维持。与其他FDA批准的肝癌二线靶向药物相比，瑞戈非尼生存获益时最好的，更显著降低死亡风险，降低37%。目前指南一致推荐全身管理模式，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，总体生存时间达26个月，对于晚期肝癌来说，生存是非常好的。靶向药物联合免疫治疗或其他药物治疗是未来肝癌治疗趋势。分子靶向药物与免疫检查点抑制剂，也就是PD-1、PD-L1单抗联合治疗后，可能会发挥很好的作用。2018年ASCO 报道的SHR-1210联合阿帕替尼治疗肝细胞癌的Ⅰb期研究发现，联合治疗效果较好。我们医院也开展了索拉非尼联合免疫治疗研究，一项开放、单臂、多中心I/II期临床试验，旨在评价特瑞普利单抗联合索拉非尼治疗中晚期HCC的初步疗效和安全性。研究使用了两个试验分期，一个是剂量爬坡期，因为靶向药物联合免疫治疗可能会加重药物不良反应，因此先通过剂量爬坡期观察药物安全性或最合适的剂量，再进行安全性及疗效试验。

   最后，史教授总结到肝癌诊疗规范独具中国特色，强调的局部联合全身治疗。外科技术的进步、合理的手术方式选择及综合干预治疗促进中国肝癌患者术后生存率的提高。持续推动ALPPS、三维可视化等外科技术的快速发展，术后联合系统性治疗药物综合治疗，是提高患者术后生存的重要策略。索拉非尼东方人群的生存获益持续提升，生存获益至今未被超越。索拉非尼序贯瑞戈非尼全程管理模式，延长OS达26个月。免疫联合靶向成为癌症治疗的未来趋势，国内临床对联合治疗展开积极探索，早期临床试验证实联合治疗具有前景的抗肿瘤活性，但疗效和安全性仍有待Ⅲ期临床试验证实。