回顾REGONIVO这项研究，纳入了晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，共入组50例（胃癌和肠癌患者各25例）。给予瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案治疗，其中瑞戈非尼使用了两个剂量级，80mg和120mg，同时给予3mg/kg的纳武利尤单抗，不过与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同，采用了2周1次给药。

在2019ASCO年会上公布的结果显示，胃癌和肠癌总体ORR达到了40%；25例肠癌患者中有1例是MSI-H，排除这1例患者后，MSS型患者ORR依然能够达到33%，远远超出既往MSS肠癌的研究数据。

总体看来，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究在MSS进展期胃癌和结直肠癌患者中，观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性。不仅成功摸索出了瑞戈非尼的最佳剂量，还或将提供新的预测疾病进展的生物标志物，为未来所开展的研究更好地筛选最佳获益人群，从而或将带来更多研究结果。

在2019ASCO年会公布的初步结果基础上，本次2020ASCO-GI年会上再次更新的生存数据可谓带来了更多春天般的生机与希望。截至2019年9月1日，肠癌患者中位PFS为7.9个月（95%CI为2.9个月~未达到），胃癌患者中位PFS为5.6个月（95%CI为2.7个月~10.4个月）。肠癌与胃癌患者12个月的PFS率分别为41.8%和22.4%（图1）。

图1 REGONIVO研究公布的患者PFS的KM曲线

再看OS结果，肠癌患者中位OS仍未达到（95%CI为9.8个月~未达到），胃癌患者中位OS为12.3个月（95%CI为5.3个月~未达到）。肠癌与胃癌患者12个月OS率分别为68.0%和55.3%（图2）。

图2 REGONIVO研究公布的患者OS的KM曲线

总的说来，瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合治疗在胃癌与肠癌后线治疗中显示了明确的疗效，为患者带来生存获益。如果说2019ASCO年会公布的ORR数据是小荷才露尖尖角，那么本次2020ASCO-GI年会所公布的PFS与OS结果可谓山寺桃花始盛开，终于让我们等到了对于肠癌与胃癌患者改善生存的良好结局。

本次分析还进一步探索了临床特征与疗效之间的关系，在2019ASCO年会的初次结果中已经观察到男性别患者更容易对治疗产生应答，而肠癌组全部达部分缓解者均为男性，也是既往研究中未曾观察到的，迄今难以解释。本次探索进一步发现肺转移最能从REGONIVO模式中获益[ORR，胃癌66.7%（4/6），肠癌50.0%（8/16）]，而肠癌组肝转移获益最小[ORR15.4%（2/13）]，这些信息有助于我们在临床实践乃至进一步的临床试验设计上进一步优化目标人群。

本次分析还探索了PD-L1表达、TMB水平等免疫治疗领域常用标志物与疗效的关系，PD-L1的CPS评分和TMB能很好的预测胃癌患者的ORR和PFS，CPS>=1的患者更能获益（ORR60%对35.7%，PFS10.9个月对2.9个月），同样，TMB高者更能获益；但在肠癌并未观察到这个现象。CPS无法预测疗效，虽然高TMB水平伴随更好的ORR，但却没带来PFS的差异。

当然，这些标志物的亚组分析，样本数实在太小，需谨慎下结论，但可以为未来的研究提供一些潜在有益的线索。

另外，遗憾的是，本次研究没有分析对REGONIVE模式应答者（PR）与非应答者的生存差异，因为业界一直对这个新型免疫治疗组合模式能否真正意义上的逆转MSS型肿瘤，尤其是mCRC对免疫治疗的抵抗，始终心存疑虑，假如应答者出现了类似于MSI-H患者接受免疫治疗后生存曲线的平台拖尾现象，那这种疑虑就会减少。

纵观肿瘤领域近年来进展，免疫治疗可谓扮演闪亮新星的角色，在多个瘤肿当中甚至是难治的肝癌等领域，都有很多研究收获研究，开启了肿瘤治疗新纪元。但遗憾的是，免疫治疗的春风在胃肠肿瘤领域始终未能带来明确生机。

直到2015年有研究首次发现，携带微卫星高度不稳定（MSI-H）这种特殊的基因表型的患者能够从PD-1单抗获益，才算是在胃肠道肿瘤免疫治疗领域带来了一线生机。而从2015年至今，我们也一路见证了不管是PD-1单抗还是PD-1单抗联合CTLA-4单抗，在MSI-H肿瘤领域都能够一路高歌猛进，从最初的末线治疗向晚期一线甚至是患者术前新辅助治疗阶段推进，针对MSI-H患者的临床研究无一例外均都取得成功。由此，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准了免疫治疗的泛肿瘤适应证，用于具有MSI-H表达的所有实体瘤患者。

但截至目前，除了MSI肿瘤这类免疫治疗优势人群能够获益，比例更大（>90%）的MSS型这类劣势人群仍处于“冷肿瘤”阶段，针对这类患者的困局依然没有得到破解。当然，肿瘤领域也都在探讨如何将冷肿瘤有效转变为热肿瘤，在肠癌领域就是如何把MSS这类冷肿瘤转变为MSI-H这类的热肿瘤。对于MSS肠癌，如果单纯用PD-1单抗，不管帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，缓解率基本为0；之前的很多其他联合方案的试验也都以失败告终，而这项瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究，着实带来了令人惊喜的疗效，让我们对MSS肿瘤的治疗燃起信心。

随着本次研究结果的披露，学术领域对于靶向治疗联合免疫治疗方案的前因后果也将了解的更为充分，随着瑞戈非尼与免疫治疗药物在我国临床实践当中不断应用，相信能够为更多胃肠肿瘤患者造福。

既往认为抗血管生成治疗是潜在的逆转免疫治疗耐药的方法，有临床研究探索能否通过贝伐珠单抗联合PD-1单抗的方式来逆转耐药，但研究结果却无法证实以贝伐珠单抗为基础的免疫联合治疗能够发挥有效作用。而此次研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的方案能够发挥有效作用，MSS肠癌带来33%的ORR确实是重要突破。究其原因，贝伐珠单抗主要阻断VEGF，而同样具有抗血管生成效应的瑞戈非尼则能够阻断VEGFR的3个靶点，尤其对VEGFR3有很好的阻断效应，作用靶点更加齐全，尤其是当前在逐步深入探索当中，还发现瑞戈非尼或能够进一步抑制CSF-1通路，通过阻断CSF-1通路影响肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞，增强了肿瘤免疫相关的吞噬作用，从而进一步提高抗肿瘤的免疫活性，逆转免疫治疗的耐药，而类似的作用机制已经体现在全球肿瘤免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授开发的新型免疫治疗新药中。

通过以上对于临床研究结果以及药物作用机制的分析，本人对该方案的未来充满期待，尽管这些结果尚显粗浅，也还有很多现象无法解释，但起码开启了肿瘤免疫联合治疗的新视角，我们欣喜的看到REGONIVOⅢ期研究很快会在全球启动，国内很多制药企业也纷纷在开展类似的TKI制剂联合PD-1/PD-L1单抗的临床研究。REGONIVO这种新型免疫联合治疗模式能否成功、瑞戈非尼是否真的能够逆转MSS型肿瘤对PD-1单抗的耐药，相信在不久的将来一定会有个最终的交待，如若能成功，必将是该领域一个划时代的突破，也必将为更大规模的胃肠肿瘤患者带来生存希望，尤其是当前处于“至暗时刻“的MSS型患者。