1965年加拿大的研究者首次在复活岛（Rapa Nui）的土壤里发现一种具有抗念珠菌作用的抗生素，并命名为雷帕霉素。1977年学者发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，逐步开始用于肾移植的患者，至1999年雷帕霉素被FDA批准肾移植的适应证。随后发现雷帕霉素作用人体主要通过结合一种小分子蛋白质，并将这一小分子蛋白质命名为雷帕霉素靶蛋白，雷帕霉素靶蛋白通常以复合体形式存在，分为雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）和雷帕霉素靶蛋白复合体2（mTORC2），其所参与的通路称为mTOR通路。

图1.雷帕霉素的起源与应用历史

mTOR通路参与细胞的生长、增殖、分化以及生存，对维持正常的细胞功能具有重要价值。mTOR激活可促进细胞的生长、增殖以及分化。多种呼吸系统疾病存在不同程度的mTOR激活，雷帕霉素作为mTOR抑制剂，为多种呼吸系统疾病的治疗提供了依据。

图2.mTOR通路的作用机制

淋巴管肌瘤病（LAM）

淋巴管肌瘤病是以弥漫性肺部囊性改变为特征低度恶性肿瘤性疾病。好发于育龄期女性，平均诊断年龄40岁。主要由于TSC2基因突变引起，致使mTOR活化，进而引起细胞过度增殖、分化。

LAM主要分为散发LAM（S-LAM）和结节性硬化症相关LAM（TSC-LAM），表现为呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾脏AML等。根据2017年ATS/JRS的LAM诊断标准可确诊LAM。

根据2018年中国西罗莫司治疗LAM的专家共识，西罗莫司治疗LAM的适应证包括：FEV₁ %pred＜70%；FEV₁平均下降速度≥90ml/y；有症状的乳糜胸；呼吸困难严重、低氧血症、肺动脉高压；合并TSC；肾脏AML、腹膜后淋巴管肌瘤≥3cm。西罗莫司治疗后可以稳定肺功能、减少乳糜胸、缩小肾脏AML、降低VEGF-D、改善生活质量和运动耐力等。

图3.LAM患者的临床特征

BHD（Birt-Hogg-Dube）综合征

BHD综合征主要是FLCN基因突变引起的常染色显性遗传病，主要表现为皮肤良性肿瘤、肺部囊性改变（纵隔旁或胸膜下）、肾脏恶性肿瘤等。FNIP（卵泡刺激结合蛋白）-1和2参与BHD的发生过程，FNIP调控AMPK及mTOR通路。既往研究表明mTOR抑制剂依维莫司可以改善BHD相关的肾透明细胞癌，但是RCT研究未能发现依维莫司可改善BHD患者皮疹。多数BHD患者肺功能维持稳定，但是仍有少数患者存在反复气胸、肺功能持续下降，雷帕霉素是否可减少BHD综合征患者气胸复发率及改善肺功能有待研究进一步明确。

图4. BHD综合征的影像表现及皮肤改变

淋巴管发育异常性疾病种类多样，有时会有肺部受累，雷帕霉素通过抑制淋巴管生长起作用。雷帕霉素主要治疗的淋巴发育异常性疾病包括，广泛性淋巴管异常（淋巴管瘤病），卡波西形淋巴管瘤病，大块骨溶解症（Gorham-Stout病）等。

图5. 广泛性淋巴管发育异常（A,C）

西罗莫司治疗后改善（B,D）

众所周知TGF-β1在IPF中起重要作用，TGF-β1通过PI3K/AKT、AMPK导致mTOR过度活化。基础试验表明，吡非尼酮联合西罗莫司可以更好抑制成纤维细胞→肌成纤维细胞。个案研究表明，雷帕霉素可以改善IPF的肺功能。西罗莫司治疗IPF的临床试验（NCT1462006）正在进行中，期待有满意的结果。

图6.TGF-β1与mTOR通路的交互

结节病

结节病是多系统受累的非干酪样肉芽肿性疾病，病因不明。肺部表现为纵隔淋巴结肿大，肺内结节，ILD等。研究表明mTORC1活化与结节病患者病情进展有关。去年发在AJRCC M的个案研究表明，西罗莫司可改善结节病患者肺内结节。这为结节病的治疗提供了新的参考。

图7.结节病的胸部CT表现。红色箭头所示为沿支气管血管束分布的多发结节样改变。

Castleman病

Castleman病（CD），即血管滤泡性淋巴结增生，属于淋巴系统增殖性疾病。病理特征为异质性淋巴细胞增生，分为单中心型（UCD）、多中心型（MCD），MCD又分为血管型、浆细胞型、混合型。研究发现特发性MCD存在mTOR通路过度活化。病历系列表明西罗莫司可用于治疗MCD。西罗莫司用于特发性MCD的临床试验正在进行中（NCT03933904）。

脂质肉芽肿病

脂质肉芽肿（ ECD）是全身受累的非朗格汉斯组织细胞增生症。最常累及长骨干骺端，亦可累及中枢，心脏，腹膜后，肺部等。根据北京协和医院54例ECD研究数据，91%存在肺部受累，61%为肺间质改变。部分ECD存在PIK3CA基因突变，以及mTOR活化，个案研究表明西罗莫司+激素可改善/稳定ECD患者。

肉芽肿性多血管炎（GPA）

肉芽肿性多血管炎（ GPA），是ANCA相关的系统性坏死性肉芽肿血管炎，呼吸系统表现为鼻窦炎、气管狭窄、肺部实性结节、ILD、肺泡出血，等。体外研究表明：ANCA可通过mTOR通路促进中性粒细胞外分泌。病例系列：西罗莫司改善GPA引起的难治性声门下狭窄。尚无雷帕霉素改善GPA患者肺部结节、ILD的研究报告。

研究表明慢性缺氧可导致mTORC1↑和mTORC2↑，进而促进内皮细胞及血管平滑肌细胞增殖，雷帕霉素可有效减少内皮细胞，减少血管内皮平滑肌。研究表明西罗莫司可改善LAM患者肺高压，西罗莫司是否可以改善其他类型的肺动脉高压尚不可知，有待研究进一步明确。

图8.雷帕霉素可以改善慢性缺氧所导致的血管平滑肌细胞和内皮细胞的增生