以临床为导向开展四大方面探索

曾浩教授表示，团队从2017年开始聚焦于非透明细胞肾癌的临床转化和研究探索，主要以临床问题为导向，从以下四个方面进行了努力。

非透明细胞肾癌的诊断仍存在较大临床困惑。许多患者是在手术后才明确其具体亚型，如果能在影像学或术前检查中有所提示，这将对外科或肿瘤科医生制定合理的手术及治疗策略大有助益。因此，团队首要的侧重点是探索如何通过影像检查手段的调整、更新等探索，在术前或治疗前就预测肾脏肿瘤的可能亚型，从而决定手术策略——是行肾部分切除术还是根治性切除术；根治术是否需要同期行淋巴结清扫；部分切除术是否需要扩大切缘等。目前这部分探索挑战很大，团队正尝试从逐个亚型着手解决问题。

尽管全球诊疗都追求诊疗同质化，但对于像非透明细胞肾癌这类发病率较低的肿瘤，无论是病理科医生还是临床医生，经验都相对不足。因此，团队与病理科合作，在非透明细胞肾癌的病理诊断、分子病理、基因检测及人工智能应用方面做了诸多探索。例如，团队所聚焦的FH缺陷型肾细胞癌，通过常规病理诊断的准确率约为70%。但通过团队发现的新分子标记物及建立的人工智能模型，目前对该亚型的病理诊断准确率已可高达95%以上。精准治疗必须以精准诊断为前提，所以这项成果是一个非常积极的进展。

团队通过前期的转化研究，对于原发病灶的减瘤手术、可切除转移灶的外科手术，以及不可切除但可行局部治疗的转移灶，均进行了较大样本量的临床实践，并取得了良好疗效。据四川大学华西医院的数据显示，接受原发灶和转移灶局部治疗的非透明细胞肾癌患者总体生存时间可接近60个月，这一数据已达到甚至超越了透明细胞肾癌患者的总体生存时间改善。

迄今为止，非透明细胞肾癌治疗策略大多沿用透明细胞肾癌的方案，这对患者的临床获益存在限制。因此，团队正依据不同的驱动基因和病理类型，对各类非透明细胞肾癌开展一系列临床研究。目前最先获得突破的是众所周知的FH缺陷型肾细胞癌，它是一种免疫“热”肿瘤。团队通过阿昔替尼联合信迪利单抗的靶免联合方案，使转移性FH缺陷型肾细胞癌患者的中位总生存期从原来的不足13个月，延长至目前超过40个月；中位无进展生存期也从不到8个月延长至接近20个月。我们相信，在国内多家中心的共同努力下，这类临床探索将持续推进，未来有望针对不同病理亚型，解析并确立其精准的系统治疗方案。

系统治疗价值有限背景下的局部治疗思考

尽管广大同道在非透明细胞肾癌系统化治疗方面进行了一系列探索，但包括透明细胞肾癌在内的所有现行标准系统治疗，其疗效仍然有限。大部分患者在接受治疗约两年后会出现疾病进展。如何进一步改善和延长患者总生存期，甚至达到临床治愈，是我们共同的目标。

在缺乏更优系统治疗方案的情况下，局部治疗的价值就凸显出来。对于肾癌而言，减瘤性肾切除术的主要目的在于减少肿瘤负荷，降低原发灶产生的、可能影响系统治疗效果的细胞因子，从而为系统治疗更好地保驾护航，同时缓解患者的局部症状。这个原理在当前靶免联合治疗时代与过去的细胞因子治疗时代是相通的，对于非透明细胞肾癌尤其如此，其整体疗效虽近年有所改善，但仍落后于透明细胞肾癌。在系统治疗保障不足的前提下，强化局部治疗，无疑能为患者带来更多获益。此外，非透明细胞肾癌患者更年轻（中位发病年龄约40岁，而肾透明细胞癌约65岁），他们对治疗的需求更旺盛，身体状况也更允许在合适的时机采取更积极的治疗措施。

因此，华西泌尿肿瘤团队针对非透明细胞肾癌人群，会根据其侵袭性制定不同的外科策略。对于侵袭性较低、性质温和的亚型，外科治疗可能相对保守，因其首次根治性治疗后复发转移风险较低。而对于侵袭性较高且病灶在技术上可切除的肿瘤，团队会在全面评估患者情况后，联合病理科、影像科、核医学科等多学科团队，通过多种影像手段综合评估所有可切除病灶，继而开展适宜的局部治疗。这些局部治疗包括手术、放疗以及冷冻、射频消融等微创治疗。通过这种综合治疗模式，再结合患者的基因突变检测、转录组学分析等结果，制定个体化的治疗策略，使患者获得更佳疗效。

明确分子分型，共探精准未来

以FH缺陷型肾细胞癌或TFE3重排型肾癌为例，即可知非透明细胞肾癌的复杂性。华西泌尿肿瘤团队在既往研究中已对FH缺陷型肾细胞癌进行了分子分型，目前至少可划分为三种亚型，它们的分子特征截然不同。

曾浩教授表示，虽然目前普遍认为FH缺陷型肾细胞癌是免疫“热”肿瘤，但其在分析中依然观察到了明显的免疫“荒漠”亚型。因此，未来探索的首要方向，是基于个体逐一解析非透明细胞肾癌患者的分子特征，并依据此制定精细化的治疗方案。其次，在分析过程中，可能会发现一些潜在的靶点、组学特征或分子标记，为相关靶向药物的出现提供可能。因此，未来我们应该在药物研发方面加大探索力度，在能够进行有效分子分型的大背景下，为每位具有特定分子特征的患者匹配相应的治疗药物，为这类患者创造更加精准的未来。

四川大学华西医院 曾浩 审阅 

中国医学论坛报社 黄琳琳 整理

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