患者，48岁，男性，临床表现为少量蛋白尿及镜下血尿，病初曾伴双下肢出血性皮疹及一过性急性肾损伤，目前肾功能正常。患者否认肾脏病家族史。肾活检病理示肾小球系膜增生性病变伴系膜区IgA沉积，同时灶性肾小管上皮细胞核增大。基因测序结果示FAN1基因纯合错义突变(c.2810G＞T, p.G937V)。最终诊断为IgA血管炎合并巨核细胞性间质性肾炎。

IgA血管炎 巨核细胞性间质性肾炎 肾活检

病史 患者男性，48岁，因“皮疹伴尿检异常1年余”于2019年5月10日入院。

2018年2月无明显诱因出现双下肢出血性皮疹，无瘙痒疼痛，压之不褪色，至当地医院住院，查血肌酐159μmol/L、尿蛋白2+，尿隐血+-，尿RBC 50.3/μl，予氢化可的松50mg×5天、补钙、护胃、保肾等治疗，皮疹1周内消退，复查血肌酐90.4μmol/L。2018年11月出现双下肢浮肿，至我科门诊查尿蛋白0.78g/24h，尿RBC 32/μl，肝肾功能正常，无贫血，予以来氟米特20mg/d、新保肾片、益肾丸治疗。2019年2月复查尿检无明显改善，为进一步诊治收住入院。病程中，无关节疼痛、腹痛、不规律发热，无肉眼血尿、夜尿增多，无眼干、口干、脱发、口腔溃疡，无咳嗽、咳痰、腹泻、便秘、腹胀、腹痛、黑便。患者目前精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。

既往史：2011年“背部平滑肌瘤”行手术切除，幼时曾有浮肿病史，具体不详。

个人史：吸烟史10余年，半包/天，现戒烟1年半，无饮酒史。无中毒史。患者17岁至38岁从事汽车维修电焊喷漆工作，38岁至今为货车驾驶员。

婚育史及家族史：外婆、母亲有支气管炎，已去世，父亲、妹妹、1子1女均体健，否认肾脏疾病家族史，父母为非近亲结婚。

体格检查

体温36.8℃，脉搏80次/分，呼吸16次/分，血压130/80mmHg，BMI 26.6kg/m²。神清、精神好，营养一般，全身皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大；咽不红，扁桃体不大。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢无浮肿。

实验室检查

尿液检查：尿蛋白定量 0.76g/24h，尿沉渣红细胞 21.1/μl、非均一型小红细胞，尿白细胞6.4/ul，尿糖阴性，尿NAG酶 11.2U/g·Cr，RBP 1.03mg/L ，尿C3 和α2m正常，禁饮13h尿渗量779mOsm/kg·H₂O。

血常规：WBC7.07×10⁹/L，Hb 140g/L，PLT 272×10⁹/L。

血生化：白蛋白42.10g/L，球蛋白23.1g/L，尿素氮16.70mg/dl，肌酐1.06mg/dl，尿酸221μmol/L，谷丙转氨酶25U/L，谷草转氨酶26U/L，乳酸脱氢酶213U/L，γ-谷酰转肽酶40U/L，碱性磷酸酶101U/L，总胆固醇5.23mmol/L，甘油三酯1.50mmol/L，总二氧化碳22.5mmol/L，钙2.25mmol/L，磷0.67mmol/L，氯104.7mmol/L，钠140.0mmol/L，钾3.70mmol/L，空腹血糖5.12mmol/L。

其他血液学检查：ANA、抗dsDNA阴性，补体C3 0.993g/L，C4 0.336g/L，IgG 8.42g/L，IgA 3.91g/L，IgM 0.724g/L，IgE 120.0IU/ml，RF、ASO均正常。血κ游离轻链14.7mg/L，λ游离轻链22.9mg /L，κ/λ0.64，血免疫固定电泳未见单克隆条带，ANCA阴性。传染病四项均阴性。甲状腺功能：促甲状腺激素1.72mIU/L、游离甲状腺素8.00pmol/L、游离三碘甲状腺原氨酸4.70pmol/L、甲状腺素98.43nmol/L、三碘甲腺原氨酸1.76nmol/L。血CMV-DNA<1×10³copies/ml。

其它：双肾B超（LK/RK）：100mm×48mm×50mm/101mm×42mm×50mm，双肾皮质回声正常，双肾结晶。胸部CT示右肺上叶后段支气管轻度扩张；左肺下叶结节，考虑纤维硬结可能。心电图未见明显异常。

肾活检病理（2019年5月13日）

光镜 皮质、皮髓质肾组织各1条。24个肾小球中1个球性废弃，1个节段硬化。余肾小球正切体积增大，系膜区轻度增宽，系膜细胞及基质增生，毛细血管袢开放好，数个球袢略皱缩，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球系膜区偶见嗜复红物沉积。肾小管间质轻度慢性病变，灶性肾小管萎缩、基膜增厚，多处肾小管上皮细胞核明显增大，间质纤维化+，少量单个核细胞浸润。小动脉透明变性。

免疫荧光 肾小球4个，冰冻切片荧光染色IgA+++、IgM+、C3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区。IgG、C1q阴性。冰冻切片荧光染色κ轻链trace、λ轻链+，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区。

电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区增宽，系膜细胞增生，基质增多，系膜区较多高密度的电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，基底膜厚约250-550nm。肾小球毛细血管袢基膜上皮侧、内皮下均未见电子致密物分布。肾小球足细胞足突节段融合（10%~20%）。小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质小灶性单个核细胞浸润，肾小管上皮细胞核未见明显增大。取石蜡组织重新固定染色行电镜检查，见多处肾小管上皮细胞核明显增大。

其他染色 肾组织SV40染色阴性。

肾活检病理诊断：IgA血管炎（既往称过敏性紫癜性肾炎）合并巨核细胞性间质性肾炎。

基因测序检查

从患者获取外周血白细胞，采用Illumina HiSeq-2500系统 (GenBank参考转录本: NM_014967;exon13)行NGS基因测序，其他家系成员采用Sanger测序验证。患者为FAN1基因错义突变(c.2810G＞T, p.G937V)的纯合子，即编码区第2810号甘氨酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶，导致第937号氨基酸由甘氨酸变异为缬氨酸。该突变未在HGMD数据库找到相应报道，根据ACMG指南，该变异初步判定为临床意义未明。但多种生物信息学蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP++、REVEL均预测该基因突变为有害突变，结合典型肾活检改变，考虑为FAN1基因突变导致的巨核细胞性间质性肾炎。患者父亲、儿子、女儿均为杂合子，母亲未行检查。

最后诊断：IgA血管炎合并巨核细胞性间质性肾炎，CKD 2期

患者青年男性，以双下肢出血性皮疹伴尿检异常起病，慢性病程，肾脏方面检查示少量蛋白尿、镜下血尿，不伴低白蛋白血症，病初曾出现一过性急性肾损伤，目前肾功能正常，血压正常，ANCA阴性，自身抗体及补体正常，肾外无关节疼痛、腹痛等表现。肾脏病理检查免疫荧光示肾小球以IgA沉积为主，分布于系膜区；光镜表现为肾小球系膜增生性病变伴节段硬化；电镜见肾小球系膜区电子致密物分布，综合以上，考虑为过敏性紫癜性肾炎，现称为IgA血管炎。此外，病理医师在阅片的过程中同时发现多处肾小管上皮细胞核明显增大，未见核内包涵体、核有丝分裂像及多核巨细胞形成，周围间质少量单个核细胞灶性浸润，而IgA血管炎并不会导致这些病理改变，进一步对患者行基因测序检查发现FAN1基因纯合错义突变，进而诊断合并FAN1基因突变导致的巨核细胞性间质性肾炎。

能引起肾小管上皮细胞核增大的原因很多，其可发生于肾小管急性损伤后再生、老龄化以及一些病理情况下，因此临床需考虑以下鉴别诊断：1）重金属中毒，包括锂、铅、汞；2）霉菌毒素肾毒性，尤其是赭曲毒素A；3）药物肾损害，包括免疫抑制药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物等，比如异环磷酰胺、白消安、阿德福韦酯、顺铂；4）病毒感染相关肾病，比如巨细胞病毒、疱疹病毒、多瘤病毒、腺病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）；5）遗传性巨核细胞性间质性肾炎。该例患者因既往有汽油和油漆接触史，重金属方面的检查示血铅和尿铅为阴性；患者病史中无免疫抑制药物或其他特殊药物使用史；病毒方面的筛查包括血CMV-DNA、乙肝表面抗原、丙肝抗体、HIV抗体均阴性，肾组织SV40染色阴性，肾组织病理检查亦未见典型的病毒包涵体，结合基因检测结果，最终确定为FAN1基因突变相关的巨核细胞性间质性肾炎。

巨核细胞性间质性肾炎最早由Mihatsch等于1979年命名，文中报道3例患者，其中2例为兄弟。随后越来越多的研究证实该病为一种独立的疾病，且存在家族聚集性，提示为遗传性疾病的可能。2012年最终确定FAN1基因为该病的致病基因。FAN1基因编码范可尼贫血相关核酸酶1，由FANCI-FANCD2复合体招募到DNA链间交联损伤部位，是DNA链间交联损伤修复途径中的重要因子。不同于其他范可尼贫血相关核酸酶的基因，FAN1基因突变并不会导致范可尼贫血，可能是由于FAN1基因主要表达在肾脏、肝脏以及神经元组织。FAN1基因纯合突变或复合杂合突变可导致系统性巨核细胞性病变，累及肾脏即表现为巨核细胞性间质性肾炎。查阅英文文献，目前该疾病仅报道40余例，而有基因检测结果的仅10余例，尚需更多的病例来总结FAN1基因突变与临床表现的联系。FAN1基因突变是否能促进肿瘤的发生尚不明确，既往报道的巨核细胞性间质性肾炎患者中有2例出现了早发的肿瘤。文献报道FAN1基因单个等位基因的突变可导致遗传性结直肠癌，但这一观点目前遭到质疑。

巨核细胞性间质性肾炎为常染色体隐性遗传性疾病，虽可累及全身多器官，但只有肾脏病变会导致严重的临床结局且发病隐匿，因此在临床是一个被低估的疾病。肾脏受累表现为无或少量蛋白尿，早期不伴高血压，肾功能呈缓慢进展。此外，超过75%的患者有尿糖阳性，不到三分之一的患者有尿沉渣检查异常，主要表现为镜下血尿，部分患者尿液中也发现核巨大的细胞甚至多核细胞。肾外表现通常缺失或表现很轻，包括反复的上呼吸道感染、支气管扩张，以及肝功能检测异常，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶升高等。肾脏病理表现为非特异性的肾小管萎缩/间质纤维化，同时该病最特征性的改变为肾小管上皮细胞核巨大，可达正常细胞核的2~5倍大小，细胞核深染、外形轮廓不规则，常呈灶性分布，可累及整个肾单位的所有肾小管。少数情况下在肾小球及间质血管的内皮细胞、平滑肌细胞亦见核巨大的细胞。其他脏器亦可见巨大细胞核，包括肝脏、肺、脑、皮肤以及消化道等。这些核异常增大的细胞为非整倍体，不会进入有丝分裂阶段，因此Ki-67和PCNA染色通常为阴性。该病预后欠佳，进入终末期肾衰竭的中位年龄是33岁（25~55岁），目前尚无针对该病的有效治疗方法。这些患者是否合适的肾移植受者亦不明确。文献报道2例巨核细胞性间质性肾炎姐弟患者均在50岁前进入终末期肾衰竭，后接受肾移植治疗，但其中1例于术后18个月罹患小细胞肺癌，另1例术后18个月起逐渐出现30余处独立的皮肤癌病变及前列腺癌。

本例患者经肾活检及基因诊断明确为IgA血管炎合并巨核细胞性间质性肾炎，临床虽无反复上呼吸道感染史、但肺部CT见右肺上叶后段支气管轻度扩张，肝功能检测暂正常，因无紫癜皮疹再次发作，肾脏病理亦未见肾小球新月体、袢坏死等活动性病变，仅在门诊予雷公藤多苷片、血管紧张素转化酶抑制剂等口服药物治疗，近期复查尿蛋白定量0.59g/24h，血清肌酐1.16mg/dl。

小结：本文报道1例罕见的IgA血管炎合并FAN1基因突变相关的巨核细胞性间质性肾炎。巨核细胞性间质性肾炎为常染色体隐性遗传性疾病，临床上表现为缓慢进展的肾功能不全，可伴少量蛋白尿，需与多种能导致肾小管上皮细胞核增大的病因进行鉴别，而基因诊断是金标准。

图1 患者的肾脏病理改变：A.光镜下肾小球节段系膜区轻度增宽，系膜细胞及基质略增多，见一处节段硬化，毛细血管袢开放好（PAS，400×）；B.免疫荧光染色示IgA++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区（IF，400×）； C.光镜下多处肾小管上皮细胞内核明显增大，细胞核深染、外形不规则（↓）（HE，400×）；D.石蜡组织行电镜检查示1个肾小管上皮细胞核明显增大（最长径8.7μm）（↓），其旁边为正常大小的肾小管上皮细胞核（最长径13.7μm）（EM）。

图2  FAN1基因检测结果：患者是FAN1基因错义突变(c.2810G＞T, p.G937V)纯合子，患者父亲、儿子、女儿为携带该错义突变的杂合子，患者母亲未行检查。

来源：东部战区总医院供稿，摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》