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Q3：请您谈谈分子检测在胃肠道肿瘤诊治当中的地位。另外免疫组化、特殊染色、原位杂交、基因突变，这几种方法我们在临床工作中应该如何选择，他们各自的主要优势以及具体应用都有哪些？
南京大学医学院附属鼓楼医院樊祥山教授：
分子检测对胃癌的分子分型和个体化治疗是非常重要的。近两年来，大家越来越重视胃癌的分子分型，以及在分型基础上的个体化治疗。
很早之前，我们就发现HER-2基因对胃癌的重要性。一开始，很多医院对HER-2基因的检测水平并不尽如人意。但近十年，随着我们对这些标志物检测质控水平的不断追求，我们对标志物检测的平台愈发完善，整个标志物检测的流程也越来越规范，评估也越来越准确。
除了HER-2基因的检测，还有其他的一些分子标志物，比如EB病毒（EB-V）。EB-V阳性的胃癌有其特殊的特征，比如它的分子特征是 DNA高甲基化状态非常广泛、有频发性PIK3CA突变以及PD-L1/2过表达等等。
这些分子型特征都给我们很强烈的提示，这一类胃癌的免疫治疗，不仅仅是免疫检查点抑制剂的治疗，还有过继性细胞免疫治疗等方法都可能会有很好的疗效。在此背景下，我们EB-V阳性胃癌的筛查变得越来越重要。但是，在EB-V阳性的胃癌患者中，病毒感染的类型介于一型和二型之间，近一半的病例表达IMP-2A而不表达IMP-1。
在此情况下，EBER原位杂交可能作为EB-V阳性胃癌诊断的金标准，需要引起我们的高度重视。对于EB-V阳性的胃癌，其组织中有更多间质细胞浸润，有经验的病理学家很有可能敏锐地捕捉到这一信息。当专家看到这一特征时，可能会将标本进行EBER原位杂交检测。
此外对胃癌来说，微卫星不稳定性也很重要。荟萃分析显示，与肠癌类似，高度微卫星不稳定性胃癌，愈后也相对较好，高度微卫星不稳定性也可以作为使用免疫检查点抑制剂治疗的标志。2020版NCCN指南中提出，对于接受PD-L1抑制剂治疗的局部晚期复发性或转移性胃癌患者，可以考虑通过PCR方法检测，也可以通过免疫组化方式检测，比如说 MH1、 PMS2、MSH2、MSH6这4个蛋白进行检测。当然，对于结果的判读，由于平台、技术以及方法的不同而有不同的标准。对于微卫星不稳定性，二代测序技术是目前准确的方法，但并非每位患者都需要采用这一技术。二代测序价格较贵，在一些基层医院难以普及。因此，我们需要根据每家医院的情况以及每位患者情况的不同选用合适的方法。
对于胃癌来说，肿瘤基因突变负荷（TMB）的检测也非常重要。早在2017年，就有相关大型研究结果显示，高TMB表达可能与PD-1单抗治疗后客观缓解率存在相关性。因此TMD的检测对于病理科医生或是肿瘤学家来讲都是非常重要的参考指标。对于结直肠癌，BRAF检测，KRAS检测，NRAS检测等，都可能会对诊断、治疗及预后的预测起到作用。除了这种高频的基因变异之外，一些低频的基因变异，比如我们现在比较关注的POLE基因突变，HER-2扩增，NTRK异位重排等，也需要我们进行关注。这些都值得我们关注。
除了胃癌与结直肠癌之外，一些淋巴瘤也值得我们注意。比如说在胃癌中，有一些黏膜相关淋巴瘤，大约有15%～20%的概率与幽门螺旋杆菌没有相关性，而可能和11及18号染色体的基因异位重排有关。这样的分子学特征就提示了这类患者对标准化的幽门螺旋杆菌治疗无效，可能需要追加放疗。在这种情况下，病理科医生对一些疾病进行精准的分子分型与标志物的检测，可能将对个体化治疗起到关键的作用。
本文由南京大学医学院附属鼓楼医院樊祥山教授作答，刘宝瑞教授审校
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