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靶向程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗是肝细胞癌（HCC）的有前景的治疗方法之一。对于HBV相关的HCC患者，HBV再激活是HCC患者的关键不良预后因素。
既往研究显示，HBV相关HCC患者在手术切除、介入等治疗后，均存在HBV再激活风险，预防性抗病毒治疗可以有效改善患者总生存。那么，如果HCC患者同时使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，是否会进一步增加HBV再激活的风险？接下来本文将针对这一问题展开讨论。
一项评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗对HBV+HCC和HBV-HCC患者的不同疗效进行的汇总分析结果表明，HBV+患者的客观缓解率（治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者比例）与HBV-患者相当（OR 0.68，P=0.21），但是疾病控制率（治疗后达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定的患者比例）较HBV-患者显著更低（OR 0.49，P=0.02）。
PD-1/PD-L1轴是维持免疫稳态的关键通路，阻断PD-1/PD-L1可能通过以下机制导致HBV再激活：
▶ 导致肝细胞破坏，使得肝细胞内潜伏的病毒被释放到循环中；
▶ 促进调节性T细胞（Treg）增殖，从而促进免疫抑制，导致HBV再激活。
2019年广州中山大学肿瘤防治中心开展的一项回顾性队列研究，首次探讨PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤患者导致的HBV再激活风险，共纳入114例HBsAg阳性的肿瘤患者，接受至少1个周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗，主要终点为HBV再激活的发生率。HBV再激活定义为：HBV DNA较基线增加≥2 log（即100倍）；基线HBV DNA不可检测的患者，HBV DNA≥3 log（即1000）IU/mL；或基线未检测HBV DNA的患者，HBV DNA≥4 log（即10000）IU/mL。
研究显示，在114例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的HBsAg阳性肿瘤患者中，6例（5.3%）发生了HBV再激活，其中4例因此而停药或延缓免疫治疗。HBV再激活的中位时间为启动免疫治疗后18周。
早期的临床试验通常会排除合并HBV感染患者，但随着ICI的不断获批，要求在ICI治疗时合并使用抗病毒治疗的临床试验越来越多，例如checkmate-040（纳武利尤单抗）和Keynote-224（帕博利珠单抗）试验均要求患者在开始ICI治疗前接受有效的抗病毒治疗。
近期发表的一项在不可切除HCC患者中开展的真实世界研究，探讨了在接受ICIs治疗的HBV感染患者中，核苷（酸）类似物（NAs）对HBV再激活的预防作用。
研究纳入62例CHB患者或已恢复的HBV感染并且不能切除的HCC患者，接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗，其中接受NAs（恩替卡韦/替诺福韦酯/丙酚替诺福韦）抗病毒治疗的患者54例（HBV DNA≤100 IU/mL患者35例，HBV DNA>100 IU/mL患者19例），未接受NAs治疗的患者6例。HBV再激活定义为HBV DNA自基线增加10倍，或HBsAg阴性病例重新出现HBsAg，或HBV DNA自不可检测升高1000 IU以上。
结果显示，接受NAs治疗的患者（n=54例），无论基线HBV DNA水平，在ICI治疗期间均未发生HBV再激活；在6例未接受NAs治疗的患者中，有1例在开始ICI治疗后第9周发生了HBV再激活，这表明ICI治疗期间使用NAs可以有效预防HBV再激活。
综上所述，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的HBV相关肝癌患者存在HBV再激活风险，建议在治疗期间和治疗后全程进行抗病毒治疗，以预防HBV再激活。
文章首发自肝胆相照平台
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