KRAS基因突变（尤其是 non-G12C 亚型）非小细胞肺癌长期处于“无药可靶”的困境，常规化疗与免疫治疗获益有限。本研究首次通过临床试验证实，MEK 抑制剂曲美替尼联合泛 RTK 抑制剂安罗替尼可高效抑制该类肺癌进展，客观缓解率提高一倍以上，中位无进展生存期延长近两倍。这一突破性策略开创了 KRAS 突变肺癌治疗新范式，有望改写全球治疗格局。

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的 85%，其中 KRAS 基因突变见于 6%–33% 的患者。尽管 KRAS G12C 抑制剂已取得进展，但 non-G12C 亚型（如 G12D、G12V、G12A、Q61H 等）仍面临严峻的治疗瓶颈，常规疗法的客观缓解率（ORR）通常低于 30%，中位无进展生存期（mPFS）不足 6 个月。针对这一紧迫的临床挑战，本研究基于 MEK 抑制剂诱导受体酪氨酸激酶（RTKs）反馈激活的机制，提出了曲美替尼联合安罗替尼的“双药”共抑制策略，并在临床研究中对其安全性与有效性进行了系统评估。

这项全国多中心、开放标签的 I 期临床研究共纳入33例携带 non-G12C KRAS 突变的晚期NSCLC患者。研究分为 IA 期剂量递增和 IB 期固定剂量扩展两个阶段，旨在确定推荐的 II 期研究剂量（RP2D）并观察初步疗效。结果显示，在确定的 RP2D（曲美替尼 2 mg 联合安罗替尼 8 mg）方案下，患者展现出显著的临床获益：疾病客观缓解率（ORR）达到 65%~69.2%，疾病控制率（DCR）高达 92%–100%。在长期生存获益方面，全组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到 10.3 个月，中位总生存时间（OS）达到 19.7 个月，这些核心数据均大幅优于当前的临床标准治疗结果。

亚组分析进一步证实，该方案在包括 G12D、G12V、G12A 及 Q61H 在内的多种 KRAS 亚型中均显示出理想的抗肿瘤活性。在安全性方面，联合治疗方案表现出良好的临床耐受性与应用可行性。研究结果表明，通过联合阻断 MEK 和 RTK 通路，可以有效克服 MEK 单药治疗引起的反馈性激活，从而产生强效的协同抑瘤作用。本研究为 non-G12C KRAS 突变型 NSCLC 提供了实实在在的生存获益证据，为后续开展大规模临床应用奠定了坚实的科学基础。

这项发表于《信号转导与靶向治疗》的研究成果，标志着 KRAS 突变非小细胞肺癌靶向治疗策略取得了突破性进展。在肺癌诊治领域，KRAS 突变因长期缺乏有效靶点而成为全球性难点，本研究通过“双药联合”的创新设计，成功为广大饱受 KRAS 突变折磨，尤其是面临 non-G12C 亚型“无药可靶”困境的患者提供了具有显著临床价值的全新选择。这不仅是治疗技术上的进步，更在于它开创了 KRAS 突变型肺癌治疗的新范式，展示了中国学者在肿瘤精准治疗领域的原始创新能力和深远的国际影响力。

从国内外诊疗格局来看，该方案在多种 KRAS 罕见亚型中观察到的理想结果，意味着它有望改写该分子分型肺癌的全球治疗现状。相较于传统化疗联合免疫治疗，该方案将客观缓解率提高了一倍以上，并将生存期显著延长，这种量级的获益提升是极具震撼力的。研究同时证明了此方案在安全性上的可靠性，为其从实验室走向临床大规模应用提供了必要的通行证。随着这一联合策略的进一步普及，越来越多的患者将从中获益，迎来生存期和生活质量的双重改善。

未来的学术布局将保持高度的确定性与前瞻性。我们将继续推进该联合方案在更大样本量、更多元化肿瘤类型中的深入研究，以期在更多患者群体中验证其长期疗效。同时，团队将进一步探索曲美替尼与安罗替尼联合其他创新治疗手段的可能性，通过不断完善精准治疗方案，助力推动肿瘤患者的长生存目标。我们坚信，这一中国原研的治疗策略将持续引领 KRAS 突变肺癌的研究方向，为全球肿瘤精准医疗贡献更多“中国方案”。

韩宝惠

通讯作者

上海交通大学附属胸科医院学科带头人

上海高博肿瘤医院名誉副院长

亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员

中华肺癌学院执行主席

国家药监局（NMPA）审评专家

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤血管靶向专委会前任主委

CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

中华医师学会呼吸分会常委

中国医师学会肿瘤分会常委

上海市医学会肿瘤靶分子学会主委

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问

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