研究结果

受试者中有2 / 3为男性。基线时，中位年龄为69岁，患者每天服用的药物中位数为8种；因此，多药联用（每天服用5种或更多药物）和过度多药联用（每天服用10种或更多药物）的患病率较高（分别为81%和25%）。高血压非常普遍（91%），糖尿病（43%）和心血管疾病（53%）也很常见。

在平均随访时间为4.7年间内，3033例受试者中有973人（32%）报告了1672次ADRs；其中360例受试者（12%）的488次ADRs被归类为严重。

仅考虑非严重ADRs（n=1184）时，胃肠道疾病（n=225）最为常见，其次是肾脏和泌尿系统疾病（n=140），然后是肌肉骨骼和结缔组织疾病（n=134）。与eGFR ≥ 30mL / （min· 1.73m²）的患者相比，基线eGFR < 30mL / （min· 1.73m²）的患者的非严重肾脏和泌尿系统疾病的发生率显著更高（P=0.003）。然而，根据基线eGFR的不同，胃肠道疾病的发生率差异并不显著（P=0.3）。

仅考虑严重ADRs（n=488）时，肾脏和泌尿系统疾病（n=170）和出血事件（n=170）最为常见，共同占到了总反应的70%。与eGFR ≥ 30mL /（min· 1.73m²）的患者相比，基线eGFR < 30mL /（min· 1.73m²）的患者的严重肾脏和泌尿系统疾病以及出血事件的发生率显著更高（P < 0.001）。在145例因药物导致严重出血事件的患者中，有19例（13%）在随访期间至少再次发生了1次此类事件：15例患者发生了2次事件，3例患者发生了3次事件，1例患者发生了5次事件。在149例因药物导致严重急性肾损伤（AKI）的患者中，有21例（14%）在随访期间至少再次发生了1次此类损伤。

患者仅报告了总ADRs的1 / 3。与严重ADRs（主要是AKI和出血）相比，非严重ADRs更频繁地被患者报告（占非严重ADRs的44%），特别是胃肠道、肌肉骨骼和结缔组织疾病，而严重ADRs仅在8%的病例中被患者报告。

无论ADRs的严重程度如何，抗凝血药物（18%）和肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂（14%）是导致ADRs的主要药物。在488次严重ADRs中，有237次是由单一药物引起的，其余251次严重ADRs则涉及2种或3种药物。在这251次严重ADRs中，有179次（71%）涉及药物相互作用。与药物相关的AKI和出血占具有相互作用的ADRs的90%。在药物相关AKI中，多种利尿剂的联合使用、利尿剂与RAS抑制剂的组合以及非甾体抗炎药（NSAIDs）与RAS抑制剂或利尿剂的组合是主要的药效学相互作用。在出血ADRs中，2种抗凝血药物（即口服抗凝剂和抗血小板药物）的联合使用以及口服抗凝剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的组合是最常出现的药物相互作用。

在224次严重ADRs（46%）中，患者服用相关药物已超过1年。在73次严重ADRs（15%）中，患者在出现反应前服用了相关药物31至365天。在20例（4%）中，药物在出现ADRs的同一天开始使用。在63例（13%）中，药物在出现ADRs前的7天内开始使用。最后，在108例（22%）中，药物在7至30天前开始使用。在大多数情况下，治疗是慢性的。急性临床状况往往会干扰本已脆弱的平衡，并使慢性治疗变得有毒。

停用导致ADRs的药物是最常报告的应对措施（68%），其次是调整剂量（14%），最后是不做改变（12%）。当ADRs严重时，停药更为频繁（80%）。

在488次严重ADRs中，仅有21次与住院无关，但被认为具有医学意义。在467次与住院相关的严重ADRs中，严重ADRs最常见的短期后果是住院或延长住院（n=365）。报告了一些危及生命的ADRs（n=22），32次ADRs直接或间接导致30例患者死亡（2例患者分别出现了两次可能间接导致死亡的ADRs）。近1 / 3的严重ADRs（尤其是38%的药物诱导AKI）发生在住院期间。在发生严重ADRs后，73%的患者无后遗症恢复。

超过27%的严重ADRs是可以预防的（n=54）或可能可以预防的（n=78），最常见的两种反应是药物相关的AKI（n=48）和出血（n=23）。另有250次ADRs是无法预防的；但是，最常见的两种反应仍然是药物相关的AKI（n=82）和出血（n=107）。预防性略有差异，取决于严重ADRs是否是住院的原因或发生在住院期间。事实上，32%的导致住院的ADRs是可以预防或可能可以预防的，而只有18%的在住院期间发生的ADRs是这种情况。

最常见的可预防性标准是处方不符合产品特性摘要（SPC），如禁忌证（n=35）和相对于患者肾功能的剂量不当（n=28）。22例可预防的病例包括用药错误（n=14）、自我用药（n=6，其中4例涉及非甾体抗炎药，1例涉及曲马多，1例涉及秋水仙碱）和药物中毒（n=2）。

与eGFR ≥ 30mL /（min· 1.73m²）的患者相比，基线eGFR < 30mL /（min· 1.73m²）的患者的严重ADRs发生率显著更高（P < 0.001）。与抗凝血药物（主要导致出血事件的药物）相关的严重ADRs的发生率在eGFR < 30mL /（min· 1.73m²）的患者中显著高于eGFR≥30mL /（min· 1.73m²）的患者（P < 0.001）；与RAS抑制剂相关的严重ADRs的发生率在基线eGFR方面没有显著差异（P=0.4）。

在多重调整和通过四次样条回归模型分析基线eGFR与严重ADR总体风险比及其亚型（严重出血ADR和严重药物相关性AKI）之间的关系后，研究者认为，eGFR与任何类型的严重ADR风险比之间的线性关系仅在25至38mL /（min· 1.73m²）之间成立，而不是在整个eGFR值范围内。在此范围内，基线eGFR每下降1mL /（min· 1.73m²），严重ADR的风险就会增加2.8%。超出此区间后，置信区间呈相反方向，使得关系的趋势变得不明确。

当关注严重ADR的两种主要亚型时，①基线eGFR每下降1mL /（min· 1.73m²），严重药物诱发的AKI风险就会增加2.2%，非显著性非线性检验（P=0.8）表明存在线性关系；②严重出血ADR风险比与基线eGFR之间的关系是非线性的（全局非线性检验，P=0.01）。研究者估计了一个eGFR范围［25至38mL /（min· 1.73m²）］，其中可以认为存在线性关系：基线eGFR每下降1mL /（min· 1.73m²），严重出血ADR的风险就会增加8%。

研究结论