2023年，晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗领域主要关注以下两项研究：MORPHEUS研究和AdvanTIG-206研究。这两项研究都是在免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）+贝伐珠单抗（类似物）基础上联合TIGIT免疫检查点抑制剂，但最终得出的结果却完全不同。

MORPHEUS-liver是一项在既往未接受过系统性治疗的不可切除肝癌（uHCC）受试者中评价多种基于免疫治疗的联合治疗的Ⅰb/Ⅱ期、开放标签、多中心、随机研究。队列1患者在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）的基础上加用tiragolumab，对照组使用“T+A”治疗。主要研究终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存（PFS）和安全性。

MORPHEUS研究和AdvanTIG-206研究最大的不同在于其研究人群中乙肝患者占比较低，只有27%，所以这项研究得出的结论可能并不一定适用于中国人群。

该研究整体结果较好，试验组的PFS相比对照组有显著获益，但对照组“T+A”的PFS期远低于其Ⅲ期研究IMbrave150研究中“T+A”组的PFS期，而两项研究的基线情况不同可能是导致这一差异的原因。另外这项研究中，实验组和对照组的基线也存在差异，包括肝癌转移和大血管侵犯等，而且实验组和对照组的ORR差距较大：实验组ORR可达55%，但其对照组ORR只有16.7%，相比其IMbrave研究的“T+A”组要低很多，这是引起大家关注的地方。

为解决MORPHEUS研究对照组性能问题，研究者采用两种统计方法利用IMbrave 150数据集创建混合对照组，增加对照组样本量，最终得出的结论仍然是TIGIT组疗效优于传统的“T+A”。总之，在这项随机Ⅰb/Ⅱ期研究中，与“T+A”组相比，tiragolumab与“T+A”联合用药，可改善抗肿瘤活性。

在“T+A”的基础上加用tiragolumab未增加治疗相关不良事件（TRAE）或特别关注不良事件（AESI），也未发现新的安全性信号。利用IMbrave150（NCT03434379）的基线特征和有效性结局的两项互补性混合对照分析，支持含tiragolumab方案的联合获益。

因此，Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可能是uHCC一线治疗新选择，计划的Ⅲ期研究IMbrave152/SKYSCRAPER-14已经开展，未来靶向联合双免治疗或许是优于靶免治疗的一线治疗选择。

设计方向相似的AdvanTIG-206研究，研究组为PD-1抑制剂替雷利珠单抗（TIS）+贝伐珠单抗生物类似物BAT1706基础上加入TIGIT抗体欧司珀利单抗（OCI）。

这项研究的入组人群中HBV感染率更高（75%），更符合中国人群特征。虽然TIS+BAT1706在晚期HCC患者中显示出有前景的ORR，但是将OCI加入TIS+BAT1706双药方案并不能提高总体人群中抗肿瘤活性；在基线PD-L1表达≥1%的患者中，接受OCI+TIS+BAT1706的患者的缓解率在数值上高于接受TIS+BAT1706的患者。治疗组之间的PFS相似，没有统计学差异，总生存（OS）数据需要进一步随访。两组均未发现新的安全信号。

总之，这项研究中添加TIGIT抗体的优势没有显示出来，这项研究的Ⅲ期试验因此终止。

除靶免联合治疗外，晚期肝癌的一线治疗选择还有双免方案，其中最为人熟知的就是“雷管方案”（度伐利尤单抗加Tremelimumab联合疗法）。但从HIMALAYA研究结果来看，“雷管方案”治疗获得的OS和ORR劣于常用的靶免联合方案。所以，肝癌一线使用靶免比双免方案可能会得到更好的疗效。

双免联合方案的研究有很多，但是由于PD-1与CTLA-4的靶点联合方案的不良反应问题，新靶点研发和药物联合方案可能是今后肝癌一线治疗探索的新方向。

双免研究汇总

晚期一线靶免联合治疗如何进行药物选择是摆在每个临床医生尤其是下级医院医生面前的一个棘手问题。

已公布的晚期肝癌一线免疫联合方案3期研究结果汇总

将已公布的晚期肝癌一线免疫联合方案3期研究结果进行横向比较，可以发现所有的大分子药物联合PD-（L）1抑制剂的研究都取得了阳性结果，但是在所有联合小分子药物的方案中，只有“双艾”组合的CARES-310研究报阳。LEAP002研究虽然未能获得阳性结果，但是其整体疗效获得了认可，并在临床实践中被接受，可能有很多专家仍然会选择仑伐替尼联合PD-1单抗作为首选一线治疗方案。

但是，如果从“免疫+VEGF单抗”和“免疫+小分子多靶点TKI”中选择一个作为首选治疗，可能要根据患者的不同情况进行个性化选择。如果患者肝功能较差、体质较差，选择VEGF单抗类大分子药物的安全性会更高；如果患者体质比较好，转化的机会比较多，那么选择小分子的机会更多。因为很多研究结果表明如果一线选择大分子，二线还有机会使用仑伐替尼，但是如果一线使用仑伐替尼，二线再使用贝伐单抗类的大分子药物，有效性就会大大降低。

门静脉癌栓（PVTT）在肝细胞癌患者中发生率高，预后差，而这类患者的治疗需求目前未得到满足。2023ESMO大会中报道了一项来自国内的肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合仑伐替尼和信迪利单抗治疗伴PVTT的HCC的前瞻性研究。

研究旨在评估这一联合治疗的有效性和安全性，纳入ⅢA期的肝癌患者，分别接受“TACE+仑伐替尼”和“TACE+信迪利单抗+仑伐替尼单抗”治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性。

结果显示，三联疗法组的ORR（22.4%对12.1%，P=0.22）和DCR（69.0%对53.4%，P=0.13）略高于双联疗法组。三联疗法组对比双联疗法组：中位PFS期（4.17对3.33个月，P=0.01），中位OS期[未达到（NR）对8.35个月，P=0.0026）]。多变量Cox回归结果发现，三联疗法组为PFS和OS的独立的保护因素：PFS（HR：0.62，95%CI：0.40~0.95，P=0.028），OS（HR：0.45，95%CI：0.25~0.82，P=0.008）。所以，晚期肝癌患者在肝功能允许、体质允许的情况下治疗上尽可能做加法，会得到更好的疗效和生存获益。

目前该研究尚未报道治疗相关死亡，最常见的不良事件（AE）是高血压、腹泻和疲乏；除与信迪利单抗相关的不良反应，两组与治疗相关不良反应的差异均无统计学意义。因此，与TACE联合仑伐替尼相比，TACE联合仑伐替尼及信迪利单抗改善了伴PVTT肝癌患者的生存结局，且安全性良好。

另外一项EMERALD-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，旨在评估TACE（包括传统TACE和载药微球TACE）+度伐利尤单抗±贝伐珠单抗用于局部晚期HCC的有效性和安全性，研究对象为失去根治机会、此前未接受过TACE或系统治疗的HCC患者（N=166）。

EMERALD-1研究

目前研究已达到主要研究终点，结果显示与单独接受TACE治疗相比，“TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗”带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善，EMERALD-1研究再次印证了TACE联合靶免三联方案的疗效。因此，TACE联合靶免方案有望成为中晚期HCC的规范治疗手段，为提升中晚期HCC疗效提供新的选择。

但是研究没有报道二联方案是否也优于TACE，以及二联方案和三联方案的疗效对比，这几个问题尚待解答。

目前所有二线治疗的方案都是在既往索拉非尼作为一线治疗的基础上获得的二线推荐，那么在一线已经应用免疫检查点抑制剂靶免联合的条件下怎么选择二线治疗，值得探讨。

RECONEXT研究（trial in progress）2023ASCO GI

RECONEXT研究是一项瑞戈非尼二线治疗经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗后进展的uHCC患者的Ⅱ期、多机构、单臂临床试验，主要研究终点是依据RECIST v1.1评估的PFS，次要研究终点是依据NCI-CTCAE v5.0评估的OS期、至进展时间、客观缓解率、疾病控制率和安全性。目前仅公布了其研究方案，尚无研究数据公布。

使用“T+A”治疗进展以后，再使用靶向治疗和免疫治疗，也即免疫再挑战，是否会有效呢？

DEDUCTIVE研究对比了既往未接受治疗的HCC患者（队列A，n=21）和既往用“T+A”治疗后进展的HCC患者（队列B，n=6）接受替沃扎尼和度伐利尤单抗的疗效，主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为ORR、PFS和OS。

疗效

在2023ASCO GI公布的结果中可以看到，总体的3级以上不良事件的发生率达到了55%。初步证据表明，替沃扎尼联合度伐利尤单抗具有抗肿瘤活性，A队列的最终疗效结果显示，ORR为24%，中位PFS期为113天，中位OS期为647天；B组的最终疗效结果显示ORR为0%，中位PFS期为110天。所以二线治疗如果不联合局部治疗手段，仅是用药方案的调整，可能效果仍不尽人意。

2023ESMO大会中公布了一项对比瑞戈非尼联合免疫治疗与瑞戈非尼作为肝细胞癌二线治疗的回顾性、多中心、真实世界研究。

该研究根据患者接受的二线系统治疗将患者分为瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗组和瑞戈非尼单药治疗组，纳入的患者包括了来自5家中心的208例一线系统治疗进展的肝癌患者，其中143位患者在二线接受了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗，65位患者接受了瑞戈非尼单药治疗，中位随访期位13.8个月。

研究结果显示瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂组的中位PFS期（7.5个月对3.4个月，P＜0.001）和OS期（25.6个月对16.4个月，P=0.01）明显更高。但是这些患者的一线治疗方案可能存在较大差异，研究的混杂因素较多，因而对临床实践的指导价值有限，但是它仍然告诉我们，在二线治疗的基础上如果有条件、患者的体质和肝功能允许，联合免疫检查点抑制剂可能比瑞戈非尼单药治疗有更好的疗效和患者生存获益。

审阅丨天津医科大学肿瘤医院 宋天强