壹生资讯-颠覆常识：他汀类药物真的需要夜间服用吗？

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2020-07-11作者：医学论坛报秋宇资讯

绝大多数医生都习惯给予他汀们夜间服用；只要有它们出现的地方，便顺手勾上 qn。这么做究竟有没有道理呢？

为什么需要夜间服用？

这就要从他汀的药理作用讲起。人体内胆固醇合成是个超级复杂的工程，简单说分三阶段：甲羟戊酸的合成、鲨烯的合成、胆固醇的合成。其中第一阶段如下：

乙酰 CoA 经过 3 步酶促反应合成甲羟戊酸（胆固醇的前体），其中 HMG-CoA 还原酶是关键酶，也是整个胆固醇合成的关键酶。而他汀类药物正是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，它们通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶来抑制整个胆固醇的合成。

胆固醇的合成主要在肝，而肝 HMG-CoA 还原酶自有其个性；它有昼夜节律，活性在中午最低，半夜最高。所以人体内胆固醇的合成也有节律性，中午最少，半夜最多。

如果夜间服用他汀，血浆消除半衰期在数个小时，半夜时正好到达血药浓度高峰（Cmax），可以起到最佳效果。这方面已经有多项研究，对于辛伐他汀 [3, 4]、洛伐他汀 [5]、普伐他汀 [6]、西立伐他汀 [7] 等，晚上给药较早晨给药，药效均在不同程度上更优（总胆固醇或 LDL-C 降低幅度更大）。

但值得注意的是，有研究又发现对于氟伐他汀缓释剂型 [8, 9]、辛伐他汀控释剂型 [10] 来说，早晚给药药效并无显著差异。

由此可见，问题的关键在半衰期。

对于短半衰期的药物，比如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀，与早晨服用相比，夜间服用确实可以起到更好的效果，这也就是从前要求他汀夜间服用的依据了。但对缓释片和控释片剂型的他汀来说，早晚服药当然也就不会有差异了。

为什么不需要夜间服用？

然而，时过境迁，如今的舞台中央早已不属于他们了，而是新一代他汀：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的天下。

新开发的他汀，活性更强，作用更持久，比如阿托伐他汀，半衰期长达 14 个小时，其代谢物也有强大的活性，使得药效半衰期进一步延长至 20-30 h。同样，瑞舒伐他汀的半衰期也长达 19 个小时。

研究发现，对于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，早晨和夜间服药之间，药效并无差异 [11, 12]。有意思的是，阿托伐他汀夜间给药反而血药浓度还更低，Cmax 比早晨给药低 30%，这可能与夜间胃肠道活动弱而吸收少，或是夜间代谢速度更快有关。当然如上所述，尽管 Cmax 更低，总的药效却是一致的。

可见，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜间服用。事实上，仔细查看这两种药品说明书，上面都已经特意说明了「可以任意时间给药，且不受进食影响」。

要点小结

短半衰期的他汀，如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀，确实夜间服用药效更佳。但对于缓释或控释剂型，以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，均不需要夜间服用，完全可以在早晨和其他药物一起服用，以免增加不必要的麻烦。

最后，用一张表来搞定各类他汀的临床及药学特点：

点击可查看大图；相关数据来源自 UpToDate 临床决策数据库，感谢中国药科大学陈阳博士及其所在的实验室在药代动力学理论方面的帮助和支持。

作者：黄渤；首发：神经时间

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