丙氨酸氨基转移酶（ALT）是诊断肝组织损伤的敏感指标之一，ALT正常一般被认为预示着肝脏组织正常。ALT水平也是评估慢乙肝治疗疗效的重要指标。近几年对于ALT正常的慢性HBV感染者的关注逐渐增多，因为临床上经常发现有些慢性HBV感染者，尽管ALT正常，但在行肝穿刺活检时，肝组织已经有显著肝脏炎症、纤维化，甚至达到早期肝硬化。如果单纯根据ALT升高水平来判断是否进行抗病毒治疗，可能导致一部分ALT正常的患者错失治疗时机。本期与大家分享ALT正常的慢性HBV感染者的组织学情况及抗病毒治疗时机。

1. 大部分ALT正常慢性HBV感染者均有不同程度的肝脏炎症和组织病变

近年来，有多项临床病理学研究结果显示：在ALT正常慢性HBV感染者中，只有极少数患者病理学检查完全正常，大部分都存在不同程度的肝脏炎症和纤维化，甚至有肝硬化。

2019年，周璇等发表在《肝脏》上的一项研究纳入114例ALT正常慢性HBV感染者，检测结果显示：ALT正常慢乙肝患者肝脏炎症≥G2者101例（88.59%），纤维化≥S2者63例（55.26%）。慢性HBV感染者的肝组织炎症分级越高，纤维化分期也越高；大多数ALT正常慢性HBV感染者的肝组织炎症分级或纤维化分期都在中等程度及以上；感染者的年龄越大、ALT水平越高，肝组织纤维化程度也越高^[1]。同样，高红艳等的研究也发现免疫耐受期患者肝脏炎症≥G2者高达53.2%，纤维化≥S2者占20.9%^[2]。马龙等在慢性HBV携带者中发现97.22%的患者存在不同程度病理学变化，其中52.78%为S2或G2以上^[3]。一项纳入209例ALT正常的慢性HBV感染者的研究中，肝脏炎症≥G2及纤维化≥S2的患者分别高达77.03%和76.55%^[4]。另外一项纳入的245例ALT正常的慢性HBV感染者的回顾性研究也发现高达73.1% 和72.8%的患者肝脏炎症≥G2和肝纤维≥S2 ^[5]。还有一些研究，虽然肝组织病变的比例没有上述研究高，但也有近30%左右的ALT正常的慢性HBV感染者存在比较显著的肝脏炎症和肝纤维化^[6-8]。

还有部分研究显示，在ALT正常的患者中甚至会出现肝硬化。2011年，Thomas Gobel等在Journal of Medical Virology上发表的一项队列研究，结果显示ALT正常的患者中，27％的患者出现明显的肝脏炎症（≥G2），36％有肝纤维化（≥F2），18％的患者有肝硬化。且ALT正常和ALT升高的患者肝纤维化分期和肝硬化发生率无差异^[9]。2010年，上海交通大学医学院瑞金医院H. L. Gui等在Journal of Viral Hepatitis上发表研究，对522例未接受抗病毒治疗的中国慢乙肝患者进行肝活检。结果显示：ALT持续正常患者252例，25.4%有明显的坏死性炎症和（或）纤维化，8.4%有肝硬化^[10]。

2. 年龄较大的ALT正常慢性HBV感染者的肝脏炎症和组织病变更严重

综合近年来的研究，我们看到：年龄较大（≥40岁）是ALT正常慢性HBV感染者肝脏炎症和组织病变的重要预测因素。

2019年，王兴飞等发表的一项研究纳入146例ALT持续正常的慢性HBV感染者，经检测发现：对于年龄≥40岁、HBV DNA＞10⁷ 拷贝/mL 或HBeAg阴性的患者肝组织炎症≥G2以及纤维化≥S2的比例均较高。因此，ALT正常的慢性HBV感染者应及时进行组织学检测，以免延误抗病毒治疗的最佳时机^[11]。

ALT持续正常的慢性HBV感染者肝脏病理特点

马龙等的研究同样发现，随着年龄的不断增加，患者的纤维化程度和肝组织炎症程度会越来越严重，≥40 岁的患者的纤维化和肝组织炎症程度明显高于＜40岁的患者^[3]。

另外，一些研究通过多因素分析发现ALT正常的慢性HBV感染者的年龄≥40岁与其肝组织学进展独立相关^[9-10]。

而Chia C. Wang等的研究的阈值年龄则更低：＞30岁的ALT正常慢乙肝患者肝纤维化S2期的占比显著高于≤30岁的患者（60% vs. 17%; P=0.035）。在纤维化S2期的患者中，中位HBV DNA明显低于无纤维化的患者（P<0.001)。年龄＞30岁且血清HBV DNA水平较低的ALT正常HBV感染者的肝纤维化更显著^[12]。

3. 部分ALT正常的慢性HBV感染者应积极进行抗病毒治疗

随着研究者对ALT正常慢性HBV感染者的关注，发现这部分患者很多都有组织学进展，仍然需要进行积极抗病毒治疗来防止疾病的进一步恶化。2017年EASL指南对于部分ALT正常的慢性HBV感染者有抗病毒治疗推荐^[13]。我国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）也扩大了慢乙肝患者治疗的适应证，对于ALT正常的部分人群明确建议进行抗病毒治疗^[14]。

小结

ALT正常的慢性HBV感染者常常被认为无肝脏炎症且肝组织无病理改变，或只有极其轻微的病变。但从近年来的研究，特别是来自我国的临床研究中发现，有相当一部分的ALT 持续正常慢乙肝患者的肝组织出现了明显的病理改变。并且随着患者年龄增长，其肝组织炎症以及纤维化程度会逐渐加重。ALT正常的慢性HBV感染者受到了越来越多的关注，EASL指南和我国指南均陆续关注到了这部分人群的治疗指征问题。因此，对于ALT正常的慢乙肝患者应定期进行检查，当有治疗指征时，应积极尽早地进行抗病毒治疗，阻断疾病进程。

^{来源：掌上肝讯}