1. 肺癌

抗PD-1和抗PD-L1抗体改变了非小细胞肺癌的治疗格局，特别是对于局部或晚期疾病的患者，其肿瘤缺乏可靶向的驱动改变。尽管如此，PD-L1表达作为预测性生物标记物的作用随着时间的推移也发生了改变，对需要一线治疗的患者和需要后期治疗的患者有不同的影响。

1.1 晚期非小细胞肺癌的一线ICI单一疗法

PD-L1 IHC作为一种预测性生物标志物在指导晚期非小细胞肺癌患者一线治疗方面最具实际意义。Keynote-024使用22C3试验，随机将未接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者和PD-L1 TPS为≥50%的患者分配接受帕博利珠单抗或化疗，确定了接受帕博利珠单抗的患者的OS获益。因此，PD-L1 IHC成为在一线治疗方案下识别可能受益于帕博利珠单抗治疗的患者的标准方法。

但对于PD-L1 TPS<50%的肿瘤患者，一线单药ICIs的益处就不那么明显了。在Keynote-042中，它的设计与Keynote-024型相似，但入选的患者TPS≥1%，在所有TPS人群中均可观察到帕博利珠单抗对OS的益处。

这种益处似乎随着TPS的增加而增加；中位数OS随着PD-L1表达的增加而延长，导致风险比（HR）降低，尽管有重叠的95%可信区间（CI）。此外，对肿瘤TPS为1%~49%的患者的数据进行了探索性分析，表明与化疗相比，这一亚组可能没有从帕博利珠单抗中获益。

尽管如此，正如前面所讨论的，FDA批准了PD-L1 TPS为1%的PD-L1TPS患者使用单药帕博利珠单抗，从而为患者提供了一种省去化疗的选择，而EMA 拒绝这样做。在肿瘤PD-L1表达水平较低（TPS<50%）的患者中，目前尚无前瞻性数据比较ICI单一疗法和ICI加化疗的疗效。

根据IMpower 110的数据，阿替利珠单抗也已被批准作为晚期非小细胞肺癌患者的一线单一疗法，数据显示，与肿瘤细胞上≥50% PD-L1表达和/或免疫细胞上≥10% PD-L1表达的化疗相比，接受一线治疗的患者的中位OS有所改善。

如上所述，就灵敏度而言，SP142的分析结果通常是一个离群值，病理学家无法使用该化验一致地评估免疫细胞染色，这一问题很可能会在FDA批准SP142化验作为这种情况下的伴随诊断后出现。此外，许多非小细胞肺癌是通过细胞学标本诊断的，而从淋巴结中获得的标本并不少见，这就提出了一个问题，即如何在现实世界中以最佳方式解释免疫细胞PD-L1的表达。

1.2 晚期非小细胞肺癌的一线ICI联合疗法

当ICIs与化疗联合使用时，PD-L1的高水平表达并不会改善治疗有效率，这表明化疗可能会增加肿瘤的免疫原性，并使PD-L1作为预测性生物标志物的价值降低。

来自多个大型队列研究数据已经证明，在晚期非小细胞肺癌患者中，一线抗PD-1或抗PD-L1抗体联合化疗比单独化疗的疗效更好。

尽管如此，无论PD-L1表达如何，TPS ≥1%的患者都能看到这些益处，并且不会随着PD-L1表达的增加而增加（除了与卡铂和nab-紫杉醇联合使用的阿替利珠单抗外）。

在CheckMate 227试验中，未接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗，与单纯化疗相比，接受ICIs治疗的患者无论PD-L1 TPS<1%或≥1%，其OS都有改善。尽管有这些结果，FDA仍然只批准将伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合应用于TPS为≥1%的患者，这是该研究的主要终点。

1.3 局部晚期非小细胞肺癌

在PACIFIC试验中，对于局部晚期、无法切除的非小细胞肺癌患者，与安慰剂相比，使用durvalumab的患者的OS期获得改善，因此durvalumab被批准为最终化疗放疗后的维持疗法。

来自一项探索性的事后分析结果显示，使用SP263检测，那些PD-L1 TPS<1%的患者的OS并没有改善；然而，这是一项计划外的分析，没有使用传统的1%或50%的分界值。

在大多数国家，患者选择接受Durvalumab的维持治疗时不要求PD-L1状态，尽管EMA只批准了TPS ≥1%的肿瘤患者使用这种治疗，而FDA根据初步分析批准了Durvalumab，而不要求PD-L1表达。

1.4 非小细胞肺癌中未解决的问题

还有几个问题仍然存在。在美国，PD-L1 TPS为1-49%或≥50%的患者可以接受帕博利珠单抗治疗或接受ICI联合化疗；TPS为≥50%的患者也有资格接受atezolizumab治疗。

许多临床医生会继续对TPS >50%的患者进行ICI单一治疗，尽管在这种情况下，对于能够并愿意耐受化疗的患者，ICI和化疗的组合也不是不正确的；对于TPS为1%~49%的患者，情况正好相反。正在进行的SWOG INSIGNA研究（NCT03793179）旨在比较这些方法，根据PD-L1 TPS对患者进行分层，试图解决这个问题。

1.5 小细胞肺癌

除了FDA对非小细胞肺癌的各种批准外，ICIs还被批准用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗。在这种情况下，PD-L1的表达似乎不是一个可用于预测的生物标志物，而且PD-L1在小细胞肺癌肿瘤细胞上的表达很少，免疫逃避通常是通过其他机制实现的，包括下调MHC抗原复合物的表达。

2018年8月，根据Ⅰ/Ⅱ期Check Mate 032期试验的结果，纳武利尤单抗被批准为转移性小细胞肺癌患者的三线治疗药物。虽然在这项试验中，肿瘤细胞PD-L1的表达与临床获益无关。因此，FDA的批准与PD-L1无关。

自2019年以来，FDA已经批准一线阿替利珠单抗、帕博利珠单抗和durvalumab联合化疗用于晚期小细胞肺癌患者。因为PD-L1的表达不能预测在这种情况下的反应，FDA批准的每种组合也并不依赖于肿瘤细胞PD-L1的表达。

2. 黑色素瘤

在黑色素瘤中，PD-L1在肿瘤细胞上的表达程度因组织学亚型的不同而有很大差异，其与预后的关系仍不确定。然而，PD-L1的表达与抗肿瘤免疫的证据呈正相关，通过使用IHC或mRNA signature鉴定的特定免疫细胞类型，结果表明PD-L1在黑色素瘤中的表达反映了适应性抗肿瘤免疫反应的情况。

尽管PD-L1的表达与ICIs的临床获益之间可能存在关联，以及FDA在2016年批准28-8 PharmDx检测作为补充诊断，但PD-L1阴性的晚期黑色素瘤患者并不被排除接受抗PD-1或抗PD-L1抗体。这一设想可能反映了多种因素的组合，包括试验设计、PD-L1表达模式、数据解释以及ICIs相对于历史性SOC的优越性。

例如，在一项Ⅲ期研究中，使用28-8检验来确定5%的PD-L1阳性阈值点，比较了纳武利尤单抗和达卡巴嗪（dacarbazine）对未接受治疗的转移性黑色素瘤患者的疗效，PD-L1+肿瘤患者的ORR为52.7%，PD-L1-肿瘤患者的ORR仍为33.1%。

在另一项Ⅲ期研究中，晚期黑色素瘤患者被随机分配到帕博利珠单抗组或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体伊匹木单抗组，结果显示，接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1+肿瘤患者的OS有所改善（用22C3试验，以≥1%为阳性），而PD-L1阴性肿瘤患者OS的95% CI超过1。然而，后者只包括20%的患者，而且由于其CI较宽，这一发现的意义尚不清楚。

PD-L1的表达可能对指导晚期黑色素瘤患者使用纳武利尤单抗单一疗法而不是纳武利尤单抗加伊匹木单抗的决定有临床实用价值。在Ⅲ期研究中，患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗与纳武利尤单抗或undefined单独治疗，与单独使用伊匹木单抗的PD-L1+黑色素瘤患者（根据28-8 pharmDx检验定义为≥5%）相比，使用纳武利尤单抗方案可获得更好的PFS和OS；尽管如此，在PD-L1+肿瘤患者中，纳武利尤单抗单一疗法和联合疗法的OS持续时间相似。

值得注意的是，ROC分析显示曲线下面积勉强大于0.5，这表明，在这种情况下，单独使用PD-L1的表达并不能很好地预测联合治疗或纳武利尤单抗单一治疗的反应。

基于相似的OS数据，PD-L1的表达可能被用来支持PD-L1 TPS≥5%的肿瘤患者选择纳武利尤单抗 治疗，而不是纳武利尤单抗 加伊匹木单抗治疗，以避免与联合治疗有关的更高毒性风险。

3. 肝细胞癌

与黑色素瘤相似，PD-L1表达缺失并不会排除肝细胞癌（HCC）患者仍接受抗PD-L1抗体治疗。2020年5月，FDA批准阿替利珠单抗加贝伐珠单抗用于不能切除或转移性肝癌患者，这些患者之前没有接受过系统治疗，且无论PD-L1状态如何。

这一决定是基于IMbrave150的数据做出的，这是一项Ⅲ期试验，结果表明与酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼相比，使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为一线治疗可以改善PFS和OS。

早期Ⅰb期试验和其他研究也没有仅根据PD-L1状态来招募患者；因此，PD-L1状态对肝癌患者使用抗PD-L1抗体或联合治疗疗效的预测价值尚未进行前瞻性研究。在一项预先计划的探索性分析中，使用Keynote-244的数据回顾了PD-L1表达水平与帕博利珠单抗反应之间的关系。

Keynote-244是一项Ⅱ期研究，评估了帕博利珠单抗在疾病进展或不能耐受索拉非尼的晚期HCC患者中的疗效。在部分患者中，用CPS定量的PD-L1与帕博利珠单抗的疗效相关，而用TPS定量的PD-L1则不相关，提示有必要进一步研究PD-L1在预测晚期HCC患者对抗PD-1抗体的疗效方面的临床应用价值。因此，PD-L1目前不是FDA批准在HCC患者中使用ICIs或含ICI方案的组成部分。

4. 乳腺癌

PD-L1在乳腺癌患者中的表达作为生物标志物有着复杂的历史，将其纳入临床实践仍然具有挑战性。在撰写本文时，FDA对ICIs的批准仅限于晚期TNBC。使用SP142型试验，阿替利珠单抗与nab-紫杉醇一起或不与nab-紫杉醇一起使用，被批准用于PD-L1 IC评分≥1的局部晚期或转移性肿瘤患者。

这一决定是基于Impersion 130研究的数据，该研究显示，与nab-紫杉醇加安慰剂相比，这种组合改善了PFS。这一获益引人注目，尽管在肺癌标本的分析中以及随后在TNBC的背景下，所使用的分析被证明是不可重现的，这一事实令人担忧。

事实上，一项对19位病理学家进行的TNBC PD-L1评分一致性调查显示，当使用SP142检测时，平均有58%的样本被认为是PD-L1+（范围为40-80%），而使用SP263检测时，平均有78%的样本被认为是PD-L1+（范围为64-96%）。

Keynote-355证实了ICI联合化疗治疗转移性TNBC的优势，该研究用22C3试验，将PD-L1阳性定义为CPS>10，并比较了在以前未经治疗的局部复发、无法手术或转移性TNBC患者中，一线帕博利珠单抗加化疗相比单独化疗的优越性。与单纯接受化疗的患者相比，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者PFS显著改善。这一组合在2020年获得了FDA的加速批准，要求对一线治疗的患者使用不同的检测方法和不同的评分系统。

因此，TNBC可能会对配套诊断化验的测试提出特殊的挑战。FDA加速批准使用化疗加帕博利珠单抗，并使用Keynote-355中采用的22C3伴随诊断测试作为生物标志物，这给患者管理带来了前所未有的问题。

以前的研究表明，22C3和SP142检测的性能并不相同，这些试验中使用的评分系统也不同。为了进行正确的检测，病理学家要么必须提前知道肿瘤学家的治疗计划，要么同时进行两种检测，这可能会提供不一致的结果。此外，在这两种情况下，这些化验的重复性都有问题。

22C3试验的CPS评分被验证CPS阈值需>1，但在HNSCC患者中，CPS>20也没能得到验证。Keynote-355中使用的CPS>10既没有经过验证，也没有进行独立评估。也许最大的希望是，更新、更客观、更标准化的化验方法最终将取代这些非标准化化验方法。

5. 头颈部鳞状细胞癌

2016年，FDA批准帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为单一疗法，用于在一线铂类化疗后病情进展时复发和/或转移性且PD-L1状态未知的HNSCC患者。帕博利珠单抗的加速批准是基于多中心Keynote-040随机Ⅲ期试验的完成，该试验证明了帕博利珠单抗优于SOC疗法。

Keynote-040和Checkmate 141都证明了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在OS方面都提供了类似的益处，并评估了与SOC化疗相比的1年存活率。在Keynote-040中，使用了22C3检测，帕博利珠单抗的受益与PD-L1 CPs ≥1相关，而对于CPS值<1的患者没有任何益处。

此外，≥50%的患者使用帕博利珠单抗治疗时死亡HR为0.53（保护因素）。即使有了更高的临界值，对于肿瘤TPS<50%的患者也看不到任何好处。值得注意的是，在确认的治疗有反应者中，帕博利珠单抗的中位反应持续时间>18个月，并且与PD-L1的表达相关，而化疗为5个月。

相比之下，Checkmate 141的数据显示，与SOC疗法相比，使用纳武利尤单抗对改善OS有好处，而不管使用28-8 pharmDx 试验确定的PD-L1状态如何。

在Keynote-040中进行的相关生物标记物研究推动了Keynote-048的进展，这是一项Ⅲ期试验，在这项试验中，未接受治疗的转移和/或复发的HNSCC患者被随机分配到单独使用帕博利珠单抗、帕博利珠单抗加化疗、西妥昔单抗加化疗；患者根据22C3分析确定的PD-L1 CPS进行分层。

与西妥昔单抗加化疗相比，帕博利珠单抗和化疗的联合治疗改善了OS，与PD-L1状态无关。帕博利珠单抗治疗在总体人群中并不逊色于化疗，尽管在≥1这一CPS临界值中可以看到OS的显著改善，但帕博利珠单抗治疗在总体人群中并不逊色于化疗。这项试验的结果推动了FDA批准一线帕博利珠单抗治疗CPS ≥1的HNSCC 患者或联合化疗治疗PD-L1阴性的肿瘤患者；22C3试验也被批准作为这种情况下的伴随诊断。

目前的临床指南建议，对于CPS ≥1的患者，单独使用一线帕博利珠单抗；对于复发和/或转移的HNSCC患者，无论CPS 如何，联合使用铂类化疗；对于使用铂类治疗方案且没有在一线治疗中接受ICIs治疗的病情恶化的患者，不管PD-L1状态，建议在二线治疗中使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗。

6. 胃食道癌

关于PD-L1在上消化道癌症患者中表达的文献结果仍然是相互矛盾和异质的。大多数胃腺癌患者的研究报道了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞膜上的表达，并将其归因于其临床意义，而对食管鳞状细胞癌（ESCCs）患者的研究更多地集中在肿瘤细胞的表达上。

6.1 胃和胃食管结合部癌（GEJ）

在多项回顾性队列研究中，已报道的胃癌患者的PD-L1 CPS值范围很广，从17到72，这与PD-L1检测方法和对PD-L1+的定义存在异质性有关。人们试图将PD-L1的表达与胃癌的特定分子亚型联系起来，尽管这种异质性使得随后的数据在很大程度上是不确定的。一些研究报道PD-L1在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）中的表达与预后不良有关，而另一些研究则报道结果相反或没有预后相关性。

尽管缺乏一致的数据，PD-L1的CPS正在成为胃癌和GEJ癌症患者对ICIs反应的生物标志物。在一项单臂Ⅱ期研究中，曾接受过晚期胃癌或GEJ腺癌治疗的患者接受帕博利珠单抗治疗，CPS值≥1的患者的ORR（客观缓解率）值为15.5%，而CPS值<1的患者的ORR值为6.4%，使得FDA加速批准该药在22C3试验CPS值≥1的患者中作为三线药物（表1）。

随后的Ⅲ期试验（KEYNOTE-061）未能证明在相同的环境下，使用帕博利珠单抗与SOC化疗相比，OS得到了改善，尽管帕博利珠单抗似乎耐受性更好。在一线治疗中，来自Keynote-062中的数据表明，在PD-L1 CPS值为≥1的初治患者中，以铂为基础的化疗加帕博利珠单抗并不比单独化疗差，而优于那些CPS值≥10的患者。

值得注意的是，这些数据并没有使得FDA批准将帕博利珠单抗作为治疗CPS值≥10的胃癌和/或GEJ腺癌患者的一线治疗方案，对于CPS≥1的患者，帕博利珠单抗的可用性仍限于三线治疗。

6.2 食道鳞状细胞癌

PD-L1 TPS似乎是ESCC患者预后和预测的生物标志物。来自多项研究的数据表明，在这些患者中，较高的TPS与较差的预后相关，尽管这并不是一个普遍的发现。然而，PD-L1 TPS似乎可以预测帕博利珠单抗的益处。

在帕博利珠单抗在接受预处理的食管癌或腺癌患者中的单臂研究中，使用22C3PharmDx试验的PD-L1CPS值为10的患者的ORR（14%）比≥<10的患者（6%）有所改善。

此外，一项比较二线帕博利珠单抗与化疗疗效的Ⅲ期随机试验显示，CPSCPS10的患者的OS得到了改善，导致≥批准了这一设置（表1）。

7. 尿路上皮癌

FDA批准了五种不同的抗PD-1抗体（duvalumab、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）或抗PD-L1抗体（阿替利珠单抗和avelumab）用于不能切除的、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，且无论PD-L1的表达如何。

然而，在测试纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和durvalumab的Ⅱ期研究和测试帕博利珠单抗的Ⅲ期研究中，探索性分析结果显示，肿瘤细胞PD-L1的表达（使用28-8试验的纳武利尤单抗）、免疫细胞PD-L1表达（使用SP142的阿替利珠单抗）、以及肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达组合（使用22C3的帕博利珠单抗和使用SP263的durvalumab）水平较高的患者的ORR持续较高。

FDA还批准将一线阿替利珠单抗和帕博利珠单抗用于根据单臂Ⅱ期IMLIGN210和Keynote-052试验，对那些不符合顺铂或铂类化疗条件的未经治疗、无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者采用一线药物atezolizumab和帕博利珠单抗。

在IMLIGN210中，使用SP142检测后PD-L1免疫细胞评分不同的患者的ORR没有显著差异。在Keynote-052中，尽管在PD-L1 CPS所有类别的肿瘤患者中都观察到了反应，但在训练集和验证集中都发现ORR和PD-L1 CPS值之间存在正相关；因此，FDA最初在该设置中的批准药物使用不受PD-L1表达的限制。

然而，随后对这些药物的验证试验发现，PD-L1表达水平低且接受ICI的患者，与接受铂类化疗的患者相比，其生存结果更差。因此，FDA将atezolizumab和帕博利珠单抗的批准限制在IC ≥5%、CPS ≥10且不适合顺铂治疗的患者（表1）。

2020年6月30日，FDA批准avelumab作为一线铂类化疗后无疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗。这一决定是基于JAVELIN Bladder 100试验的结果，其试验结果表明，与最佳支持性治疗相比，使用avelumab维持治疗的患者OS显著改善，PD-L1+疾病患者的改善更大。

有趣的是，在这项试验中，PD-L1的表达是用Ventana SP263法进行评估的，它使用了一个相当复杂、独特的公式，将PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞上的阳性情况结合起来。

PD-L1阳性定义为：≥25%的肿瘤细胞PD-L1染色阳性；另外，如果>1%的肿瘤面积含有免疫细胞，则需≥25%的免疫细胞PD-L1染色为阳性，如果只有<1%的肿瘤面积含有免疫细胞，则需100%的免疫细胞PD-L1染色为阳性。由于各个病理实验室所面临的挑战，它们必须进行多项PD-L1 IHC检测，以筛选可能符合各种ICIs的患者，因此需要额外的努力来协调和简化尿路上皮癌患者的PD-L1检测算法。

8. 肾细胞癌

许多含ICI的联合方案可作为晚期肾透明细胞癌（RCC）患者的一线选择，包括伊匹木单抗加纳武利尤单抗、帕博利珠单抗加axitinib和avelumab加axitinib。PD-L1表达在肾癌中的作用正在演变；目前，无论PD-L1表达如何，含有ICI的联合方案都被批准。

在CHECKMATE214中，一项Ⅲ期试验比较了纳武利尤单抗加伊匹木单抗和舒尼替尼对以前未经治疗的透明细胞肾癌患者的疗效，在肿瘤细胞PD-L1表达为≥1%（用28-8试验测量）的患者中观察到了较长的中位生存期，但在PD-L1表达<1%的患者中没有观察到双重ICI。

相反，在接受双重ICIs治疗的中危或高危疾病患者中，在所有水平的肿瘤细胞PD-L1表达中，观察到比使用舒尼替尼的患者更长的OS和更高的ORR，尽管PD-L1表达为≥1%的人群受益程度更高。探索ICIs与VEGFR抑制剂联合应用的疗效的研究也表明，无论PD-L1表达如何，都是有益的。在PD-L1表达的肿瘤患者和不表达PD-L1的肿瘤患者（使用22C3试验）中，观察到帕博利珠单抗加axitinib与舒尼替尼相比，OS和PFS的改善幅度相似（使用22C3试验），在PD-L1+肿瘤患者（使用Ventana SP263试验定义为IC评分为≥1%）和整个研究人群中，均观察到avelumab加axitinib的PFS受益。

因此，PD-L1不是FDA批准的肾癌患者ICIs或ICI方案的组成部分，因为对其临床价值的证据相互矛盾。