新增脚注h：对于BRCA1/2突变伴高风险患者（1）三阴性乳腺癌和病理肿瘤分期≥T2期或病理淋巴结分期≥N1期（1类证据）或（2）激素受体阳性且HER-2阴性且淋巴结阳性≥4枚者，考虑辅助化疗后加奥拉帕利辅助治疗1年。对于BRCA1/2突变且激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌术前化疗者，如果残留病变且临床和病理分期（CPS）＋雌激素受体状态和肿瘤分级（EG）评分≥3分，考虑奥拉帕利辅助治疗1年。

新增脚注j：在OlympiA研究中，患者未接受卡培他滨，因此没有关于测序或指导如何选择另一方案的数据。

新增脚注k：高风险组包括未病理完全缓解且CPS＋EG评分≥3分者。CPS＋EG评分系统根据临床和病理分期以及雌激素受体状态和组织学分级估计复发概率。

新增脚注u：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。

2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。这项批准的基础数据来自OlympiAD Ⅲ期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的无进展生存（PFS）期，将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43~0.80; P= 0.0009，中位PFS期7.0个月对4.2个月）。

存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n=167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44~60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13~35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。

在今年的ASCO年会上，报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。

OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了1836例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以1:1的比例随机接受每天两次 300 mg口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（Ⅱ～Ⅲ期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗的人没有资格参加。

该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS）期，而次要终点包括远处无病生存（DDFS）期、总生存 （OS）期、健康相关的生活质量和安全性。

结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS风险（HR=0.58；95%CI=0.41~0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的3年 iDFS 率差异为8.8%（95%CI=4.5%~13.0%；分层HR=0.58；95%CI=0.41~0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；95%CI= 0.39~0.83；P <.0001），奥拉帕利和安慰剂的3年DDFS率差异为7.1%（95% CI=3.0%~11.1%；分层HR=0.57；95%CI=0.39~0.83；P <.0001）。

在中位随访2.5年时，接受奥拉帕尼与安慰剂的患者报告的死亡人数较少，两个研究队列之间的OS没有显著差异（HR=0.68；95%CI=0.44~1.05；P = .024）；此外，两组之间的3年OS率差异为 3.7%（95%CI=0.3%~7.1%）。

就安全性而言，奥拉帕利组报告的不良反应（AE）与先前报告的结果一致。此外，奥拉帕利没有增加严重的AE，包括住院或其他癌症（如白血病）的发生。在接受奥拉帕尼治疗的患者中≥3级AE包括贫血（9%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（3%）和疲劳（2%）。奥拉帕利组最常见的AE包括恶心（57%）、疲劳（40%）、贫血（23%）、呕吐（23%）和头痛（20%）；而安慰剂组最常见的AE是疲劳（27%）、恶心（23%）、头痛（17%）、腹泻（14%）和关节痛（12%）。

同源重组修复（HRR）通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一，它主要行使着DNA双链断裂的修复功能。著名的BRCA1/2基因就是同源重组修复通路上的关键基因。当它们发生有害突变的时候，DNA双链断链修复的功能会受到极大的影响，就会造成HRD。除了BRCA1/2基因之外，还有PALB2，RAD51C，RAD51D等其他基因入编、BRCA1启动子甲基化等原因都可能引起HRD，导致基因组不稳定，造成“基因组瘢痕”。HRD在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中高发。据悉，在卵巢癌患者二中每2个患者就会出现一个存在HRD。是HRD高发人群的经典治疗靶标！

奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。

来源：汝爱一生