肝癌分为肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合性肝癌，其中ICC是肝脏第二大常见的恶性肿瘤，它具有三个生物学特点：第一，ICC侵袭性强且发病隐匿，恶性程度高，预后差；第二，ICC很容易出现血性转移，转移部位主要包括肝内转移、肺转移、骨转移等；第三，ICC很容易出现淋巴转移和腹腔种植转移，所以它的恶性程度很高。尽管手术被认为是可切除ICC的首选治疗方式，但受到上述生物学行为的影响，通常仅有35%左右的患者在初诊后有手术机会。对于不可手术或仅能进行姑息性切除的患者，综合系统的药物治疗已经成为ICC临床实践中的重要一环。

与肝细胞性肝癌不同，肝内胆管癌在手术、药物治疗方面，目前尚缺少规范。在目前的临床实践中，晚期ICC的一线化疗是以吉西他滨联合顺铂的双药方案为主。对于体能状况良好的患者，还可以考虑吉西他滨、顺铂联合替吉奥（S-1）的三药联合方案。然而，一旦ICC患者一线治疗失败进入以FOLFOX方案为主的二线治疗，其客观缓解率仅有5%，中位生存时间仅有6.2个月^[8]。因此，目前单独针对ICC应用系统化疗进行治疗的效果不甚理想。

值得注意的是，随着相关研究的不断开展，系统化疗加免疫检查点抑制剂或抗血管生成靶向药的联合方案已经在多项ICC的临床研究中取得了令人鼓舞的效果。例如，在一项治疗不可切除晚期ICC的单臂、单中心、开放标签的II期临床试验中，系统化疗联合抗血管生成靶向药及免疫检查点抑制剂的四药三联方案显示出了可喜的结果^[9]。然而，这种多药联合方案对患者的耐受性要求很高，因此选择更加安全有效的药物是目前ICC多药联合中不可忽视的问题。

近几年来，基于真实世界的临床研究越来越受到重视。与传统的临床研究不同，真实世界研发往往不预先设置入组标准，而是在预先设定临床问题的基础上来收集患者在临床实践中的健康数据。对于ICC而言，随着相关研究的不断开展，联合抗血管生成靶向药和免疫检查点抑制剂的多药联合方案已经逐渐成为了医学界关心的焦点。目前，作为我国自主研发的小分子TKI，索凡替尼已经在胆道肿瘤相关的临床试验中展示出了一定的效果^[6]，但与其相关的真实世界研究数据尚不完整。同时，由于药物的疗效和安全性对于联合方案的实际应用至关重要，因此我们开展了这项关于索凡替尼在ICC临床实践中的真实世界研究。在这项正在中国进行的单臂、多中心、开放标签的真实世界研究中，入组对象被设定为不可切除或姑息性切除的患者，这主要是因为在临床实践中，药物治疗的对象往往在初诊时没有手术机会，或者仅仅进行了姑息性的切除。我们希望能够以更贴近真实世界的视角来对药物的安全性和疗效进行评估，以便将来为多药联合方案的选择提供一些佐证。

本研究计划纳入200名不可切除或姑息性切除的胆管癌患者。在研究中，所有患者都将使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗或后线治疗，主要的研究终点为无进展生存期(PFS)。截至2023年2月28日，一共有27例符合条件的ICC患者入组。在这些患者中，40.74%(11/27)为女性，中位年龄为64岁(范围：41-80岁)。40.74%(11/27)、37.04%(10/27)、18.52%(5/27)和3.70%(1/27)的ICC患者分别单独或联合使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗、二线治疗和三线治疗。

本研究的中位随访时间为12.3（范围：2.30-16.66）个月，在目前的分析中，总体mPFS为8.71（95%CI:6.64-14.8）个月，mOS尚未达到。在亚组分析中，使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗和二线治疗的mPFS分别为8.13（95%CI:5.85-10.8）个月、9.66（95%CI:5.59-NA）个月和8.71（95%CI:7.26-NA）个月。

在未进行手术的16名患者中，37.50%(6/16)的患者达到了部分缓解(PR)，56.25%(9/16)的患者达到病情稳定(SD)，6.25%(1/16)的患者疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)为93.75%。从整体来看，总计4名患者在研究期间死亡，死亡原因为高血压(n=2)、胆管阻塞引起的不可控制感染(n=1)和肝功能不全(n=1)。无药物治疗相关的死亡报告，目前正在收集更多可能与药物相关的死亡和不良事件相关的数据。

从整体来看，胆道肿瘤的恶性程度很高，预后很差。同时，由于其起病隐匿，不少患者在初诊时就处于无法手术切除的阶段，所以系统全面的药物治疗就成为了这部分患者的主要选择。随着相关研究的不断开展，多药联合的治疗方案越来越受到临床实践的重视。然而，多药联合势必更加依赖于患者的耐受性，需要不断探索疗效可靠且安全可控的药物。

目前，索凡替尼已经在许多实体瘤相关的临床研究中初步显示出了一定的疗效和安全性^[10]。同时，由于其兼具抗血管生成和激活免疫应答的双重作用机制，索凡替尼还存在着提高胆道肿瘤免疫治疗疗效的潜在前景。当然，目前这些还停留在假设阶段，未来还需要进一步通过设计合理的临床试验来进行研究。相信随着研究的不断完善，会有越来越多的胆道肿瘤患者从索凡替尼这样的药物中获益。