原发性肝脏鳞状细胞癌(primary squamous cell carcinoma of liver, PSCCL)非常罕见，自从1934年第1例病例被报道以来，仅有70余例相似病例在国内外陆续被报道。目前PSCCL病因不明，恶性程度极高，且无特异性临床表现，明确诊断时患者常已是晚期。因此预后很差，即使手术切除，术后生存时间多不超过1年^[1-2]。本院近期收治1例PSCCL患者，并首次应用程序性死亡受体(PD-1)单抗药物联合抗血管靶向药物治疗，取得了较好的疗效。

1.   病例资料

患者男性，64岁，因上“腹部疼痛3个月伴发热”于2020年4月2日就诊于解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤一科。无传染性肝炎病史，既往慢性胆囊炎病史。入院时患者右上腹胀痛渐进性加重，查体见腹部稍膨隆，肝区压痛阳性，无反跳痛，无移动性浊音。完善肝脏MRI提示肝左右叶交界区巨大占位，考虑恶性肿瘤。4月8日行肝脏占位穿刺活检提示PSCCL，免疫组化：肿瘤细胞P63阳性，P40阳性，Ki-67约20%阳性，PD-L1＜1%(图 1)。实验室检查：鳞状细胞癌相关抗原(SCC) 58.8 ng/ml，CEA 5.42 ng/ml，AFP 2.29 ng/ml。部分生化指标：ALT 56.9 U/L, AST 35.1 U/L, 前白蛋白113 mg/L, PT 17.6 s，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均为阴性。PET/CT结果示：(1)肝左叶巨大软组织肿块影(138 mm×113 mm)伴肝内多发略低密度灶(较大者直径约25 mm)，FDG代谢不均匀异常增高，延迟显像代谢升高，结合病理考虑肝癌；(2)肝门部、腹膜后多发肿大淋巴结，右侧髂骨体溶骨性骨质破坏，FDG代谢不均匀明显及异常增高，均考虑转移瘤可能大些(图 2)。经影像学及病理学检查，患者确诊为PSCCL(cT3N1M1 Ⅳ期)。入院后患者持续寒战发热呈间歇热，最高体温达39.6 ℃，血培养见葡萄球菌生长，并一度出现感染性休克，考虑肝脏巨大病灶内存在液化坏死形成的癌性脓肿，给予抗感染及营养支持治疗后发热缓解。经科室讨论，考虑患者罕见病理类型肝癌晚期，ECOG评分3分，无手术及放化疗指征，目前亦无相关指南推荐方案。针对鳞状细胞癌病理特点，遂于2020年4月13日给予免疫联合抗血管靶向方案抗肿瘤治疗，具体方案为：信迪利单抗100 mg，3周1次+ 甲磺酸阿帕替尼片250 mg，每日1次。5月11日复查CT见双肺出现多发转移性病灶，继续原方案治疗2周期后，双肺转移性病灶消失(图 3)。治疗过程中出现了胸背部片状皮疹，考虑为2级免疫性相关性皮疹，予以对症处理后好转。至2020年9月22日共完成免疫治疗7周期。复查CT示：肝左叶占位最大横截面积缩小至118 mm×100 mm，周围较大结节状低密度灶直径约为22 mm，较基线CT相比病变缩小(图 3)。8月20日复查SCC降至3.4 ng/ml，PT及前白蛋白水平均恢复正常。患者疗效评判病情稳定，ECOG评分改善至1分，恢复生活自理能力，目前无进展生存时间已超6个月，后续持续随访中。

图  1  肝脏穿刺组织病理学检查结果

注：a, 肝内浸润性鳞状细胞癌(HE染色，×400); b, 免疫组化显示P63阳性(×400); c, 免疫组化显示P40阳性(×400); d, 免疫组化显示Ki-67约20%阳性(×400)。

图  2  PET/CT检查

注：a, 肝左叶巨大肿瘤(箭头)伴肝内多发转移; b~c, 肝门部及腹膜后转移淋巴结(箭头); d, 右侧髂骨体溶骨性骨质破坏(箭头)。

图  3  治疗前后影像学检查对比

2.   讨论

PSCCL十分罕见，未曾有发病率的明确报道，其确切发病机理至今未明，也缺乏相应的治疗指南。基于现存回顾性研究，PSCCL的发生可能与肝脏局部的感染或结石相关的胆管慢性炎症或先天性胆管囊肿或肝囊肿相关，这些病变所伴随的慢性炎症引起持续刺激可能促进肝内胆管上皮鳞状上皮化生，并最终发生恶性转化^[3-6]。本病例患者存在慢性胆囊炎病史，这或许是导致PSCCL的一种可能的致病因素。目前针对PSCCL并无规范的治疗指南，有研究^[2]显示根治性手术切除患者的预后比姑息治疗患者更好(总生存期: 17个月vs 5个月，P=0.005)，因此早期治疗首选根治性手术切除。对于术后辅助治疗或进入晚期的患者，有研究^[7-9]推荐5-氟尿嘧啶和顺铂联合手术切除的治疗方案，同时也可考虑肝移植、姑息性手术、化疗、放疗、射频消融以及经肝动脉栓塞化疗等治疗手段。但因为PSCCL的发病过程具有一定隐秘性和高度侵袭性，患者发现时常已是晚期，因此预后极差。1970年—2015年间见于英文文献报道的PSCCL共35例，其中4例患者发现时存在多器官转移，这4例患者生存时间最短为10天，最长的也仅9个月，平均总生存期3个月^[2]。本病例患者发病时也为晚期，除肝内巨大多发肿瘤外，伴随多发淋巴结转移及骨转移，且存在肝内肿瘤坏死区域感染，如无有效治疗则预期生存期极短。

近年来，免疫治疗成为了癌症治疗方面的研究热点。PD-1/PD-L1通路抑制T淋巴细胞活化增殖，减弱机体对肿瘤细胞的免疫反应，在肿瘤细胞逃脱机体免疫反应的过程中有着重要意义^[10]。PD-1/PD-L1单抗通过靶向阻断此通路，阻止PD-1受体与配体PD-L1/PD-L2结合，恢复T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而达到抗肿瘤的效果^[11]。免疫治疗领域的相关药物在多种实体瘤治疗中表现出惊人的应用潜力^[12]。已有研究证实，免疫治疗在原发性肝细胞性癌的治疗中取得了不俗的成绩，2017年Lancet的一项研究^[13]结果证实PD-1抑制剂Nivolumab单药治疗晚期肝细胞性癌可为部分患者带来长期生存获益。针对缺乏指南的晚期罕见恶性肿瘤群体，PD-1单抗亦有相关研究。在一项Pembrolizumab治疗晚期罕见癌症患者的Ⅱ期研究^[14]中发现，Pembrolizumab在晚期罕见恶性肿瘤患者中存在具有临床意义的抗肿瘤活性，PD-L1阳性表达患者疗效一般更好，PD-L1阴性表达者亦有相当部分见效，且维持时间长，总体临床获益率为38%~75%。这些相关研究为晚期PSCCL使用免疫治疗提供了理论依据。

遗憾的是，PD-1单抗单药在实际应用中都存在效率偏低的问题, 因此联合放化疗以及抗血管治疗成为了目前免疫治疗的主流策略。本例患者多器官转移伴发热，ECOG评分差，无放化疗指征，因此选择副反应更低的抗血管靶向药物联合治疗。甲磺酸阿帕替尼是一种抗血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)为主的高效多靶点络氨酸激酶抑制剂，在人体内生物利用度高，安全性及耐受性良好^[15]。而关于阿帕替尼与PD-1单抗联合使用中的剂量问题，有临床前研究显示：在观察不同剂量阿帕替尼作为抗血管药物治疗荷瘤小鼠后肿瘤内血管结构、组织缺氧情况以及多种免疫成分的动态变化的过程中发现，采用低于标准治疗剂量的阿帕替尼治疗可在一定时间后诱导瘤内异常血管正常化，改善缺氧，并重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，使之倾向于免疫支持的表型，这将有利于免疫治疗疗效的发挥；反之，较高剂量阿帕替尼治疗则加重组织缺氧，促使微环境更倾向于免疫抑制型^[16]。基于此，研究认为低剂量阿帕替尼联合PD-1/PD-L1抗体，可提高应答、增强疗效。本例患者肿瘤组织PD-L1低表达，提示PD-1单抗单独应用应答率可能较低，因此采用低于标准剂量的阿帕替尼(250 mg，每日1次)与信迪利单抗联合治疗以期增强疗效。经治疗后肿瘤标志物显著下降至接近正常范围，肝脏功能恢复，实体瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST)评判疗效为病变稳定。同时也应注意到PD-1单抗起效时间较传统药物更长的问题，患者在第1周期治疗结束后，出现双肺多发转移灶，继续原方案用药2周期后，肺部多发病灶均消失。分析患者病情晚期且伴广泛转移，虽然给予了信迪利单抗治疗，但在免疫治疗起效前，病情仍在继续进展，因此1周期给药后依然出现了肺部多发转移，但如果不能意识到PD-1单抗药物的作用特点，此时贸然停药，即会造成后续治疗的失败。因此PD-1药物的疗效评价应在至少使用2~4周期后，该患者后续肺部转移病灶的消失也证实了这种免疫治疗起效时长与传统化疗不同的特点。目前患者仍在维持治疗中，无进展生存期达6月，已超过既往报道病例平均生存时间，并且生存质量良好。

综上所述，PSCCL为高度恶性的罕见类型肿瘤，发现时多为晚期，对于无法手术的患者既往治疗方法效果欠佳，患者预后极差。本研究为目前第1例应用PD-1单抗联合阿帕替尼治疗晚期PSCCL的报道，并取得阶段性成功，提示免疫治疗联合抗血管治疗或许可以成为晚期PSCCL患者的有效治疗方案。

引证本文

费语晨, 吕东来. 程序性死亡受体1单抗联合阿帕替尼治疗罕见原发性肝脏鳞状细胞癌1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(3): 670-672.