新型T细胞亚群：免疫调节的新视角

Th9细胞 Veldhoen等人在2008年描述了一种产生大量IL-9的CD4+细胞亚群，IL-10和IL-23较少[38]。这些细胞的主要产物IL-9在1989年由Van Snick等人[39]发现。然而，当时尚不确定哪种已知的免疫系统细胞产生这种细胞因子，尤其是如果它由多种类型的细胞分泌[40]。最初，它被认为是Th2细胞的产物。就在13年前，人们发现产生大量IL-9的Th淋巴细胞没有能力分泌其他已知Th细胞系的典型细胞因子：Th2的IL-4、IL-5和IL-13；Th1的IFN-g；以及Th17的IL-17a。它们还缺乏特定的转录因子T-bet（Th1）、GATA-3（Th2）、ROR-gt（Th17）和FoxP3（Treg）。因此，它们构成了一个不同的T淋巴细胞亚群，被命名为Th9淋巴细胞。这些细胞在IL-4和TGF-b的存在下从naive CD4+ T细胞发展而来，这抑制了Th2细胞[40]。Th9谱系发展的关键转录因子是PU.1，它是ETS家族转录因子（E-26）之一，以及由IL-4激活的STAT6诱导的IRF-4。因此，STAT6、PU.1和IRF-4的存在是CD4+ Th9细胞的特征。Th9细胞参与寄生虫、癌症（IL-9在抑制肿瘤生长中至关重要）和过敏性疾病（主要是哮喘）的免疫。

Th9分泌的IL-9具有多效性作用，但其功能之一是刺激Th17增殖并增加炎症。通过这种方式，Th9细胞可能参与自身免疫病的发展。

Th22细胞 在Th9细胞描述一年后，发现了一种新的产生IL-22的CD4+细胞亚群（Trifari, 2009）。像之前的Th细胞亚群一样，Th22细胞也从naive CD4+ T细胞发展而来，它们的分化发生在Il-6和TNF-a存在的情况下。许多早期数据显示，IL-22（在2000年被描述）由活化的T细胞包括Th22细胞、Th17细胞、Th1细胞和其他淋巴样细胞产生。最初，人们认为IL-22是与Th1相关的细胞因子。在Th17细胞被发现后，这些淋巴细胞被认为是产生IL-22的关键。在随后的研究中，发现有一条单独的Th细胞谱系，它们产生IL-22而不产生IFN-g、IL-4和IL-17a，它们的分化取决于转录因子芳香烃受体（AHR）。AHR是Th22细胞的关键特征。AHR的参与导致IL-22产量增加和IL-17表达减少。IL-22的表达需要AHR。有趣的是，IL-22的受体（IL-22R）在皮肤、小肠、肝脏和肾脏中表达，但不在免疫系统中[9]。IL-22的主要功能是调节各种先天机制以消除攻击上皮细胞的侵入性病原体。IL-22已与皮肤稳态和炎症相关联。通过分泌的IL-22，Th22细胞也产生负面影响，即它们与各种疾病密切相关，包括自身免疫疾病（牛皮癣、类风湿关节炎、炎症性肠病、SLE、系统性硬化症等）。

调节性T细胞亚群 调节性淋巴细胞（Tregs），在20世纪70年代被描述，其特征在于抑制免疫反应。Tregs通过靶向T细胞、树突细胞、巨噬细胞、肥大细胞和B细胞来维持稳态并预防自身免疫反应。它们的行动是直接的，从细胞到细胞，或者通过分泌如TGF-β和IL-10等细胞因子。使Tregs成为CD4+细胞的一个独特群体的是高表达表面标记CD25，即IL-2受体α链，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白（GITR），以及特异性转录因子Forkhead box protein 3（FoxP3）。FoxP3的突变是导致IPEX综合征（免疫缺陷，多内分泌病和肠病，X连锁综合征）发展的原因。同样，像CD4+辅助细胞类型一样，Treg淋巴细胞也是一个异质性群体。在胸腺中产生的CD4+CD25highFoxP3细胞被称为自然（nTreg）或胸腺来源的Treg细胞[11, 14]。nTregs在胸腺中完全分化，能够识别自身抗原，并通过效应淋巴细胞的激活、增殖和细胞因子的合成来抑制它们[11]。第二组Treg淋巴细胞是在胸腺外与抗原接触后发展和分化的细胞，因此被称为诱导性Tregs（iTregs）或外周分化（pTregs）。iTreg细胞与nTregs在免疫抑制作用的机制上有所不同，这是通过分泌TGF-β和IL-10细胞因子介导的，而不是直接从细胞到细胞[11]。iTregs分泌的IL-10和TGF-β可以影响CD4+ T细胞的细胞因子产生。越来越多的证据表明，iTreg亚群不是均质群体，而是根据分泌的细胞因子分为Tr1和Th3两个亚群。Tr1细胞被认为主要分泌IL-10，而Th3细胞主要分泌TGF-β[8]。近年来，描述了新的Treg淋巴细胞群体：首先是具有不同表达CD25、IL-10和TGF-β的CD69+表型的群体，以及另一个具有CD4+NKG2D+表型的群体（NKG2D是所有NK细胞和小部分T淋巴细胞表达的激活受体）。后者在免疫抑制中发挥重要作用，显然通过TGF-β和IL-10介导。Treg的主要功能是抑制自身反应性T淋巴细胞，因此这种细胞谱系的缺陷将对自身免疫病的发展产生影响。