近年来，早诊早治、综合治疗的新理念逐渐深入人心，系统治疗药物发展突飞猛进，推动肝癌治疗迈入全程管理新时代。肝癌降期治疗可为晚期患者提供更多的手术可能，国内一项多中心Ⅲ期临床研究显示索拉非尼联合肝动脉灌注化疗可以实现肝癌患者降期切除。此外，国内外多项研究表明TACE联合索拉非尼不仅能显著延长肝癌患者术后生存，而且能明显改善不可切除HCC患者中位生存期（PFS）。

肿瘤在药物治疗压力应激下会产生适应性改变，恶性程度不断增高，从而导致进展后生存期（PPS）变短，抵消前期PFS获益，这种PFS与OS获益不一致的现象广泛存在。多项全球Ⅲ期临床研究显示索拉非尼一线治疗的OS获益持续提高，其OS的提升更多来自于PPS，并且PPS显著优于其他靶向药物，这表明索拉非尼对肿瘤生物学的影响可能更具有优越性。

此外，REFLECT研究表明索拉非尼严重不良反应发生率数字更低。真实世界研究显示，既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，约50%~70%可接受二线治疗，这是延长患者总生存期的关键。索拉非尼和瑞戈非尼已纳入我国医保的利好政策，惠及更多肝癌患者。我国《肝癌靶向治疗专家共识（草案）》将索拉非尼、瑞戈非尼列为靶向药物单药治疗1级推荐，并在综合治疗中强调二者的临床应用。面对肝癌治疗的新局面，我们将进一步制定和完善新的诊疗规范，探索和发展新的治疗模式，乘时代大势，聚多方之力，让中国的肝癌事业永葆生机活力。

在本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的1b期研究数据更新，这一联合方案治疗的客观缓解率（ORR）达到了29%、疾病控制率（DCR）达94%。对于这一研究及其结果所带来的临床启示。 

该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。研究方案如图１所示。

研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。

从整体来看，患者接受瑞戈非尼的中位治疗持续时间（包括停药或中断）为3.0个月（0.2~16.1个月），帕博利珠单抗为3.5个月（< 0.1~23.3个月）。在31例可评估疗效的患者中，9例（29%）疗效达部分缓解，20例（65%）疾病稳定，疾病控制率94%（图2）。此外，研究观察到瑞戈非尼与帕博利珠单抗联合时的最大耐受剂量（MTD）为120 mg。

在安全性方面，最常见3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为AST升高、ALT升高、高血压、脂肪酶升高和胆红素升高。未报道治疗相关的出血TEAE。 

总的来说，这是一项非常有意义的研究。

目前，以抗VEGF为主的TKI与PD-1抑制剂的联合是晚期肝癌当下及未来最主流的研究方向，而瑞戈非尼是领域内经典的多靶点TKI药物，和索拉非尼相比，相同靶点IC50值更低，对肝癌主要激酶的抑制力更强，可增强抗血管生成/抗肿瘤细胞增殖/抗肿瘤转移作用。众所周知，基于RESORCE研究，瑞戈非尼获得了晚期肝癌二线的标准治疗地位。REFINE研究亚洲人群的OS数据公布，达到16.3个月。从作用机制上分析，除了常规TKI药物都有的抗血管生成效应，与一线索拉非尼具有共同作用靶点VEGFR外，最为值得一提的是瑞戈非尼独特靶点CSF-1R。研究表明CSF-1R与具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能明确相关，因而从机理上，瑞戈非尼不仅可以抑制VEGFR，还可以通过抑制CSF-1R 发挥双重免疫调节作用，更有效地逆转肝癌的免疫抑制微环境，从而更好地与PD-1抑制剂协同。

因此，对于这样一个经典的多靶点抗血管生成TKI，能否与免疫治疗联合，用于肝癌的一线治疗，通过协同作用发挥更好的疗效？临床非常期待能有研究进行探索。