4月26日，国际权威肿瘤学杂志 The Lancet Oncology（影响因子36.418）在线发表一项由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授领衔，全国22家中心进行的“西达本胺联合依西美坦治疗HR阳性绝经后晚期乳腺癌的III期临床研究（ACE研究）”，这也是首个表观遗传调节剂在实体瘤治疗中的大型临床研究。微芯生物原创新药西达本胺再一次登上国际舞台！

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，我国女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。激素受体（HR）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的65%~70%。针对HR阳性绝经后晚期乳腺癌，国内外各大指南均推荐内分泌治疗作为优选治疗方案，然而内分泌耐药是临床上面临的重大挑战。

既往研究提示，表观遗传学改变与乳腺癌的疾病进展及内分泌耐药有关，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种重要的表观遗传调控形式。HDAC抑制剂能通过诱导抑癌基因和促凋亡基因的转录活化，抑制肿瘤细胞生长；HDAC抑制剂还能广泛调节多种与肿瘤耐药和转移相关，以及肿瘤微环境中免疫相关的信号通路活性。因此，HDAC抑制剂在乳腺癌治疗领域中的应用备受关注。

西达本胺是我国自主研发的口服亚型选择性HDAC抑制剂，是第一个在中国被批准的HDAC抑制剂，也是全球第一个治疗复发和难治性外周T细胞淋巴瘤的口服HDAC抑制剂。体外研究结果显示，西达本胺可能通过改变生长因子介导的信号通路活性，增强HR阳性乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性；此外，与内分泌治疗药物联用，具有相对单药更明显的肿瘤抑制效果。前期探索性临床研究显示，西达本胺联合依西美坦可以改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）并且安全可控。

研究设计

在中国22家研究中心进行随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究入组接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。所有入组患者以2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦 (n=244) 或安慰剂联合依西美坦 (n=121) 。

主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）等以及安全性评估。

主要研究结果

1、研究者评估：西达本胺组患者的中位PFS为7.4个月（95% CI 5.5-9.2），安慰剂组为3.8个月（3.7-5.5）（HR 0.75 [95% CI 0.58-0.98]；P=0.033）。

独立评审委员会影像学评估：西达本胺组患者的中位PFS为9.2个月（95% CI 7.2-10.9），安慰剂组为3.8个月（3.6-7.4）（HR 0.71 [95% CI 0.53-0.96]；P=0.024）。

2、全分析集人群的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18.4%，优于对照组的9.1%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为46.7%，优于对照组的35.5%（P=0.034），差异均具有统计学意义。

3、西达本胺组患者最常见的不良事件为血液学毒性（包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血），基本可以通过支持性治疗加以控制。

总结

ACE研究结果提示，针对接受过内分泌治疗后复发或进展的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，选择性HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗能显著改善其生存获益，可为这部分患者提供一种新的治疗选择。

研究者在讨论部分中指出，内分泌耐药是HR阳性乳腺癌治疗中的巨大挑战。近年来，新型内分泌靶向药物不断出现，然而，如何筛选出最适用人群、何时开始应用等问题仍需解答。既往研究表明，表观遗传学改变与耐药性的产生以及肿瘤复发相关，此次研究结果支持上述观点。因此，针对内分泌治疗后耐药问题，联合选择性HDAC抑制剂可能将成为一种新的治疗策略。

The Lancet Oncology 还同期发表了名为“Genetics to epigenetics: targeting histone deacetylases in hormone receptor-positive metastatic breast cancer（从遗传到表观遗传：靶向激素受体阳性晚期乳腺癌的组蛋白去乙酰化酶）”的专家评论文章，对ACE研究的综合结果和临床价值进行了点评，认为ACE研究结果的呈现，是内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展。

江泽飞教授领衔的ACE研究结果在 The Lancet Oncology 上发表，说明这种新的治疗方案、研究设计、数据质量、综合疗效与安全性结果，受到全球同行专家的认可。

微芯生物坚持“原创、安全、有效、中国”，致力于为患者提供可承受的创新机制的治疗药物。其创新药西达本胺于2014年12月获批用于外周T细胞淋巴瘤的治疗，并继续推进西达本胺在乳腺癌等实体瘤中的探索，期待未来有更多、高质量的循证医学证据出现，为更多中国癌症患者带来获益。

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