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宫颈癌是全球关注的女性恶性肿瘤，疾病负担较重，2022年全球约有66万例宫颈癌新发病例和35万例死亡病例1，我国新发和死亡病例分别约15万和5.6万2。总体而言，宫颈癌患者的5年生存率为67.2%，但诊断为远处转移的患者5年生存率仅18.9%3，在提高疗效、改善患者生存方面仍任重道远。近年来，免疫疗法、ADC等新型治疗方案从局晚期到复发/转移性宫颈癌全线都取得了突破进展，正在不断改变宫颈癌临床实践。
本期特邀中国科学技术大学附属第一医院(安徽省肿瘤医院)夏百荣教授结合2024 SGO大会的研究更新就宫颈癌治疗新格局进行梳理和解读。
夏百荣教授
主任医师、博士后、博士研究生导师
中国科学技术大学附一院西区妇瘤外科主任
人民好医生
第九批安徽省学术技术带头人
安徽省临床重点专科负责人
安徽省第一届“青年江淮名医
第二届安徽“好医生
安徽省合肥市蜀山区“最美科技工作者”
社会任职：中华医学会妇科肿瘤学专业委员会委员、中国医师协会妇产科分会委员会委员、中国优生优育协会妇产专业委员会秘书长、中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员、中国抗癌协会第一届中西整合卵巢癌专业委员会常务委员 、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会副主任委员、中国医药教育协会妇科肿瘤专业委员会常务委员、中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员、中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会委员、世界中医药学会联合会生殖医学专业委员会常务委员、安徽省抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会主任委员、安徽省抗癌协会常务理事、安徽省全科医学会妇科肿瘤学分会副主任委员常务委员、安徽省医学会妇产科学分会第十一届委员会委员、安徽省医学会妇科肿瘤学分会第四届委员会委员、现代妇产科进展杂志编委、JCO中文版-妇科肿瘤专刊青年编委、中国妇产科临床杂志审稿专家、安徽医学审稿专家、Frontiers in oncology杂志专刊主编。
长期从事妇科医疗科学研究及临床研究工作，对妇科肿瘤发生发展中的分子机制及靶向治疗研究、肿瘤微环境与治疗耐药关系的研究、妇科肿瘤的综合治疗、免疫治疗等方面有深入研究；主持和参与国家及省级课题10余项，先后发表妇科肿瘤相关领域学术SCI论文40余篇，参与制定妇科肿瘤指南/专家共识10余篇；荣获国家级和省部级科技进步奖一等奖、二等奖等多项奖励，荣获中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤明日名医”、中华医学会医学工程学分会第四届医疗科技创新大赛二等奖等，多次获得全国妇科腹腔镜手术妇瘤组一、二等奖。
局晚期宫颈癌治疗探索
目前国内外指南仍推荐同步放化疗(CCRT)作为局部晚期宫颈癌(LACC)的标准治疗方案，但治疗现状尚不能完全满足临床需求。传统放化疗之外，怎样进一步提高治疗效果？目前已有CCRT+辅助化疗、新辅助化疗+手术、免疫+放化疗、诱导化疗+CCRT等多种方案的探索。
Ⅲ期OUTBACK研究探索了CCRT+辅助化疗对比CCRT，两组PFS和OS无显著性差异(5年PFS率63% vs. 62%，5年OS率72% vs. 71%)，联合方案未能改善LACC患者的生存4。一项新辅助化疗+手术对比CCRT的Ⅲ期研究中，新辅助化疗+手术也未能改善LACC患者的总生存，新辅助化疗+手术组 vs. CCRT组DFS HR为1.38(95% CI 1.02-1.87; P=0.038)，OS HR为1.025(95% CI 0.752-1.398; P=0.87)5。NACI是一项卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗LACC患者的单臂Ⅱ期研究，共纳入85例患者，在2024 SGO上再次公布其研究结果，其中FAS集人群主要终点ORR为98%，pCR为38%，AAS集人群ORR为100%，pCR为39%；2年EFS率94.6%，2年OS率97.9%；3/4级TRAEs发生率40%(34例)，最常见手术并发症为泌尿系统损伤和淋巴囊肿6。另一项NATIC研究是替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗LACC的单臂Ⅱ期研究，共入组23例患者，主要终点pCR率为60.9%(14/23)，ORR为87%(20/23)，所有入选患者完成了根治性手术术后辅助治疗，多数TRAEs可耐受，严重3级TRAEs发生率为30%7。上述两项研究初步显示了免疫治疗在LACC新辅助治疗中的应用前景，支持进一步探索。
Ⅲ期INTERLACE研究显示诱导化疗+CCRT相较于单独CCRT显著改善LACC患者的生存，共入组500例患者，诱导化疗+CCRT组 vs. 单独CCRT组PFS HR 0.65, P=0.013，3年PFS率75% vs. 72%，5年PFS率73% vs. 64%；OS HR 0.61, P=0.04，3年OS率86% vs. 80%，5年OS率80% vs. 72%8。2024 SGO更新的INTERLACE亚组分析结果显示，LACC患者诱导化疗+放化疗较单纯放化疗除年龄＜35患者之外，在不同亚组患者中均具有更优的PFS获益9。
对于免疫联合放化疗，尽管CALLA研究碰壁10，但帕博利珠单抗联合CCRT治疗高危LACC的KEYNOTE-A18研究取得阳性结果，基于该研究，FDA已批准帕博利珠单抗联合CCRT治疗新诊断Ⅲ-IVA期宫颈癌11。KEYNOTE-A18研究共入组1060例患者，帕博利珠单抗+CCRT vs. CCRT的PFS HR 0.70, P=0.0020，24个月PFS率68% vs. 57%；OS HR 0.73(0.49–1.07)，24个月OS率87% vs. 81%，PFS和OS中位值均尚未达到(图1)12，2024 SGO更新的患者报告结局结果进一步显示高危LACC患者接受CCRT联合帕博利珠单抗治疗预后改善的同时未影响患者生活质量13。此外，2024 SGO还公布了一项前瞻性Ⅲ期eVOLVE-Cervical研究，探索在铂类为基础的CCRT治疗后volrustomig(PD-1/CTLA-4双抗)对比安慰剂治疗高危LACC患者的疗效，研究正在进行中，期待更多结果公布14。
图1. KEYNOTE-A18研究PFS和OS
复发/转移性宫颈癌的一线治疗
晚期/转移性宫颈癌系统治疗选择有限、疗效欠佳，还需探索新的治疗方式以改善预后。对于复发/转移性宫颈癌(R/M CC)一线治疗，除化疗±贝伐珠单抗标准治疗之外，免疫联合化疗、免疫联合ADC、双免疫联合化疗、免疫联合抗血管等多种方案也在持续探索，部分已显示初步获益。
Ⅲ期KEYNOTE-826显示，在化疗±贝伐珠单抗中添加帕博利珠单抗能够显著改善患者的OS(26.4个月 vs. 16.8个月, HR 0.63, 95%CI 0.52-0.77)和PFS(10.4个月 vs. 8.2个月, HR 0.61, 95%CI 0.50-0.74)15，基于KEYNOTE-826研究结果，FDA已批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗PD-L1阳性R/M CC16。BEATcc研究是阿替利珠单抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗用于晚期(ⅣB), 持续性或复发性宫颈癌一线治疗的开放标签Ⅲ期研究，再次证实了免疫联合化疗±贝伐可改善患者生存(mPFS 13.7个月 vs. 10.4个月, HR 0.62, p<0.0001；mOS 32.1个月 vs. 22.8个月, HR 0.68, p=0.0046)(图2)17。
图2. BEATcc研究双主要终点PFS和OS
卡度尼利单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M CC的Ⅱ期AK104-210研究已显示初步疗效(三组ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%)18，Ⅲ期AK104-303研究也正在进行19。QL1706+化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M CC的Ⅱ期研究也初步显示抗肿瘤活性良好(两队列的ORR分别为75%和76.7%)，Ⅲ期研究正在进行中20。
innovaTV 205研究是探索TV联合帕博利珠单抗或TV联合化疗一线、二或三线治疗R/M CC的Ⅰ/Ⅱ期研究，中位随访18.8个月后，观察到一线线治疗显著、持久的初步疗效，确认的ORR为40.6%，＞50%应答者持续缓解21。化疗+派安普利单抗+安罗替尼一线治疗R/M CC的单臂Ⅱ期ALTN-AK105-II-06研究初步显示疗效良好，ORR为85.7%，安全性可控22。
复发/转移性宫颈癌的二线以上治疗
对于复发/转移性宫颈癌的二线以上治疗，免疫单药、ADC、免疫联合ADC、双免联合、免疫联合放化疗、免疫联合靶向治疗等治疗方案正在持续探索中，部分已显示出初步获益，未来将进一步丰富R/M CC的治疗选择。
Ⅱ期KEYNOTE-158研究验证了帕博利珠单抗单药二线以上治疗R/M CC的有效性，总人群ORR 14.3%，PD-L1阳性ORR 17.1%，总体mPFS 2.1个月，mOS 9.3个月23，tTMB-H人群mOS 16.7个月24，基于KEYNOTE-158研究结果，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的PD-L1阳性(CPS≥1)的R/M CC25。EMPOWER-Cervical 1研究是西米普利单抗单药二线以上治疗R/M CC的开放、多中心、Ⅲ期研究，结果显示，与研究者选择的化疗相比，西米普利单抗显著改善OS(mOS 12个月 vs. 8.5个月, HR 0.69, p<0.001)26，基于EMPOWER-Cervical 1研究结果，欧盟批准西米普利单抗治疗铂类化疗期间或之后进展的R/M CC，无需考虑PD-L1表达状态或肿瘤组织学27。单臂Ⅱ期AK104-201研究显示，卡度尼利单抗单药二线以上治疗R/M CC的ORR为33%，PD-L1阳性(CPS≥1)患者ORR达43.8%，mPFS 6.34个月，mOS尚未达到28，基于AK104-201研究结果，NMPA附条件批准卡度尼利单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败的R/M CC29。单臂Ⅱ期GLS-010研究显示，赛帕利单抗单药二线以上治疗R/M CC的ORR为27.6%，DCR为55.2%30，基于GLS-010研究结果，NMPA批准赛帕利单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败的PD-L1阳性(CPS≥1)的R/M CC31。此外，还有多项免疫单药研究已显示初步获益结果，期待更多、更高级别的循证证据。
基于Ⅱ期innovaTV 204研究结果，FDA加速批准了Tisotumab-vedotin-tftv用于化疗后疾病进展的R/M CC32，Ⅲ期innovaTV 301研究显示，TV二线以上治疗R/M CC实现OS和PFS双获益，与研究者选择的化疗相比，TV组显著延长患者的OS(11.5个月 vs. 9.5个月, HR 0.70)和PFS(4.2个月 vs. 2.9个月, HR 0.67)(图3)，TV和化疗组的ORR分别为17.8%和5.2%33。
图3. innovaTV 301研究主要终点OS和PFS
Ⅱ期DESTINY-PanTumor02研究宫颈癌队列结果显示出T-DXd 二线以上治疗HER2表达阳性宫颈癌的初步临床获益，IHC 3+患者ORR高达75%(图4)34。
图4. DESTINY-PanTumor02研究根据IHC状态和既往治疗线数的ORR
Ⅱ期篮子研究EVER-132-003中期分析显示，戈沙妥珠单抗治疗R/M CC中国患者的mDOR为9.2个月，ORR为50%(95%CI 26%-74%)，mPFS为8.1个月，最常见的≥3级治疗中不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少(n=9; 每组50%)和贫血(n=4; 22%)35。
Ⅱ期AdvanTIG-202研究显示替雷利珠单抗+Ociperlimab对R/M CC具有一定疗效，但并未优于替雷利珠单抗单药，联合和单药队列ORR分别为22.5%和32.5%36。替雷利珠单抗+根治性放化疗治疗R/M CC的单臂Ⅱ期PILOT-2020-511研究中期分析显示患者生存情况改善，mPFS为6.5个月，ORR为40.0%，mOS为9.9个月37。2024 SGO更新了卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药和研究者选择的化疗治疗R/M CC的Ⅱ期SHR-1210-II-217研究的OS结果，卡瑞利珠单抗+法米替尼 vs. 卡瑞利珠单抗 vs. 研究者选择的化疗三组mOS分别为20.6个月、14.9个月和13.9个月，其中鳞状细胞癌亚组mOS分别为20.2个月、15.8个月和13.9个月，PD-L1阳性亚组mOS分别为NR、15.3个月和18.2个月38。
总之，在宫颈癌领域，包括免疫治疗、ADC创新药物等在内的多种单药或联合治疗方案正在持续进行探索，有的研究已显示初步获益，有的尚待进一步观察，希望未来有更多、更高证据级别的阳性结果公布，真正改变宫颈癌临床治疗格局，改善患者生存。
（注：帕博利珠单抗在中国大陆尚未获批宫颈癌适应证。）
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