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过继性细胞疗法在恶性淋巴瘤中的应用

2019-06-19作者：论坛报琪琪经验

血液肿瘤支持护理和治疗的相关问题淋巴瘤

过继性细胞免疫治疗包含肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）过继疗法、T细胞受体基因修饰T细胞（TCR-T）治疗以及嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗。其中CAR-T在临床的应用最广泛。迄今CAR-T细胞疗法已被FDA批准用于治疗某些患有非霍奇金淋巴瘤和白血病的患者。

CAR-T疗法的优势

CAR-T相比传统免疫化疗的优势在于其体外修饰扩增回输T细胞，大幅度提高T细胞的抗肿瘤效能，绕开传统MHC-I-CD28的结合模式，特异性的结合肿瘤细胞表面抗原，从而发挥抗肿瘤作用，有效率高，可最大程度的减少微小残留病灶，达到根治目的。CD19 CAR-T在ALL和CLL治疗中，都取得了令人鼓舞的疗效，CR率高达60-90%，ZUMA-15研究采用CD19 CAR-T（Yescarta）治疗119例DLBCL，有效率高达82%，CR率达58%，2019年公布的2年长期随访结果显示，肿瘤中位持续缓解时间为11.1月，中位PFS(mPFS) 5个月，mOS尚未达到，3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统不良反应（NE）的发生率分别为13%和28%。将ZUMA-1研究结果与Yescarta真实世界的数据对比，显示两者疗效相当，但在不良反应上，真实世界激素及IL6抗体使用更加频繁，CRS发生率更低。在JULIE6研究中，93名DLBCL患者接受了Kymriah回输治疗，总有效率为52%，其中40%为CR。患者的总体mOS为12个月，获得CR的患者1年OS为90%，而整体的1年OS 为49%，22%的患者出现了≥3级的CRS，3级以上AE发生率为34%。初步数据显示Yescarta疗效稍优于Kymriah，经过长期大量的应用，CAR-T相关的严重CRS经积极处理大部分能够恢复正常，目前亟待解决的是如何提高CAR-T的临床疗效。

CAR-T治疗模式的新探索

目前，CAR-T治疗正在探索的新型治疗模式，主要包括以下几个方面。首先，改造CAR-T细胞胞内信号域构成，形成第一到第四代CAR-T细胞，目前最常用是第二代；其次，合成含有多种抗原受体的CAR-T细胞，目的在于克服肿瘤异质性及肿瘤自发免疫耐受。目前已有的双抗原CD19-CD22抗体修饰的CART细胞应用于19例复发难治急性淋巴细胞白细胞（ALL）获得了95%的CR率，其中14例桥接了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植后生存率明显延长。Amelia研究采用双抗原CD19-CD22抗体修饰的CART亦有成功的报道。此外，将编码表达PD-1单抗的基因连同编码CAR的基因转入CAR-T细胞，使CART细胞回输时同时产生PD-1单抗抑制肿瘤逃逸，进而提高疗效。而通过基因敲除CAR-T细胞内引起免疫抑制的基因如PD-1、CTLA4等的下调，或直接临床联合PD-1单抗或其他有效的靶向治疗手段；有望改善淋巴瘤的CART治疗效果。亦有CAR-T联合其他药物如PD-1单抗，联合其他靶向治疗药物和其他常规治疗手段（如ASCT）的各种尝试。当然，临床应用时机也是决定CAR-T治疗淋巴瘤疗效的另一个因素。

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