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作者：复旦大学附属肿瘤医院 区晓敏
简介
喉癌和下咽癌，是原发于喉和下咽的恶性肿瘤，是我国最常见的头颈部鳞癌之一，发病率约占头颈部鳞癌的1/5。咽喉，不仅有吞咽和呼吸的功能，还有发声和言语功能。临床上，下咽癌和部分喉癌，起病症状隐匿，时常以吞咽不适、颈部淋巴结肿大为首发症状，许多患者往往不以为意，确诊时已是局部晚期。此时，由于病灶范围较广泛，往往需要行全喉切除术，术后患者的发声、吞咽功能受损，生活质量和社会功能影响较大，而且疾病复发的风险也较高。
近几年随着头颈部肿瘤多学科综合治疗的发展，尤其是内镜机器人手术、放疗、全身治疗的进展，部分晚期喉癌、下咽癌患者获得了肿瘤控制前提下喉功能的保护。
得了喉癌、下咽癌一定要做全喉切除术吗？
并非如此。近年来，手术和放化疗的进步，使保喉治疗成为可能。
· 手术治疗
手术方面，对于原发灶较小的喉癌、下咽癌，可选择经内镜、达·芬奇经口机器人切除术进行保喉治疗。对于原发灶较大的喉癌、下咽癌，可根据原发灶的体积、受累范围和颈部淋巴结转移情况，争取行功能性保喉外科手术联合术后放疗，从而达到保留部分喉功能的目标。也有部分局部患者通过新辅助治疗，原发灶缩小后，获得保留部分喉功能手术机会。
· 放、化疗
此外，放化疗也是局部晚期喉癌、下咽癌患者的保喉功能的治疗策略之一。
自20世纪90年代开始，越来越多学者尝试探讨新辅助化疗联合放疗的保喉治疗策略。研究显示，对新辅助化疗后肿瘤退缩良好的患者采用放射治疗，可使64%的患者保留喉的功能，同时总生存情况与手术治疗相仿。随后，多项国际多中心临床研究表明，含紫杉类药物的新辅助化疗方案（TPF），可提高保喉率，降低疾病复发风险。
然而，化疗有较高比例的血液学毒性和黏膜毒性，临床上国人耐受性欠佳；再者，即使经过强烈的放化疗后，仍有50%左右的患者在发生疾病复发，亟待探讨更为高效、低毒的保喉治疗策略。
免疫检查点抑制剂在复发转移头颈部鳞癌中获批
近年来，以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的研究如火如荼，使PD-1抑制剂迅速成为很多人眼中的“抗癌神药”。所谓PD-1，就是程序性死亡受体1，是目前所发现的T细胞最常见的免疫检查点。肿瘤细胞表面的PD- L1通过与T细胞表面的PD-1结合，可下调机体的免疫系统对肿瘤细胞的免疫反应，而PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1结合，可解除“免疫刹车”，从而活化抗肿瘤免疫。
近年来，以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗为代表的进口PD-1单抗在复发/转移头颈部鳞癌中获得成功，获得美国食品与药品管理局（FDA）和我国NMPA的适应证；以特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗为代表的国产PD-1单抗也陆续获得我国国家药品监督管理局（NMPA）治疗复发/转移鼻咽癌的一线、二线适应证。
免疫检查点抑制剂在局部晚期头颈部鳞癌新辅助治疗中曙光初现
鉴于免疫检查点抑制剂在复发转移头颈部鳞癌中的成功，近年来，越来越多学者尝试探讨，将PD-1抑制剂应用于局部晚期头颈部鳞癌的新辅助治疗领域。
2021年美国临床肿瘤学会的一项研究，对局部晚期HPV阴性的头颈部鳞癌，采用两周期PD-1抑制剂单药新辅助治疗，随后进行手术切除，结果显示，50%的患者出现了不同程度的病理退缩，其中退缩良好者（pTR-2）占42.9%。2020年美国临床肿瘤学会的一项报道提示，采用TP方案联合PD-1抑制剂进行新辅助治疗后，肿瘤退缩良好，有40%以上的局部晚期头颈部鳞癌患者获得完全病理缓解（pCR），并且新辅助治疗毒副反应轻微，未影响后续手术治疗。另一项研究采用TP方案联合双免疫治疗（PD-1抑制剂与CTLA4抑制剂）进行新辅助治疗1周期，随后行穿刺活检，结果显示47%的患者获得完全病理缓解，免疫治疗相关不良反应发生率较低。
总之，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，在局部晚期头颈部鳞癌的新辅助治疗中显现出令人振奋的疗效，有较好的安全性，非常值得进一步研究探讨。
局部晚期喉癌、下咽癌——新辅助治疗带来保喉机会
病例一
基本情况：
患者男性，64岁，因“吞咽困难伴饮水呛咳半年余”就诊，临床诊断为声门上喉癌 cT3N3M0, ⅣA期。经特瑞普利单抗联合TP方案治疗2疗程，原发灶及颈部淋巴结明显缩小，疗效评价：部分缓解。随后患者行治疗性颈淋巴结清扫；而喉部原发灶因退缩较好未予手术，予以放疗，放疗剂量70Gy/35fx。放疗结束时，复查喉镜及颈部MR，原发灶和颈部淋巴结全部消退，疗效评价：完全缓解。放疗后3月，患者门诊复查，一般情况较好，进食正常，营养状况较好，复查喉镜、颈部MR 均未见肿瘤复发。目前患者仍在定期随访中。
局部晚期喉癌患者，通过新辅助化疗联合放疗，达到完全缓解，并实现保留喉功能的目标。
病例二
基本情况：
患者男性，61岁，因“左侧颈部无痛性淋巴结肿大两月余”就诊，临床诊断为会厌癌、左梨状窝癌 cT2N3M0, ⅣA期。经特瑞普利单抗联合TP方案治疗2疗程，原发灶及颈部淋巴结明显缩小，疗效评价：部分缓解。随后患者行内镜机器人下喉/喉咽区手术+左颈淋巴结清扫术。术中探查：会厌喉面粗糙，左侧梨状窝未见新生物。术后病理：（会厌肿瘤）见小灶鳞状细胞癌，肿瘤浸润深度约0.4 cm，未见肯定神经、脉管侵犯，软骨未见癌累及，标本侧切缘及基底切缘均阴性。（左颈）淋巴结（1/69）见鳞状细胞癌转移。新辅助治疗疗效评价：主要病理缓解（MPR）。随后患者行术后辅助放疗，放疗后疗效评价：完全缓解。目前患者门诊定期随访中，一般情况较好，进食正常，营养状况较好。
局部晚期喉癌、下咽癌患者，通过新辅助化疗联合达·芬奇经口机器人手术，术后行辅助放疗，达到完全缓解，并实现保留喉功能的目标。
结语
总之，相当一部分喉癌、下咽癌患者确诊时已为局部晚期，由于解剖部位复杂，喉咽生理功能重要，治疗手段多样，往往需要多学科团队的通力协作。目前，以免疫联合化疗的新辅助治疗展现出较高的肿瘤缓解率和保喉率，为进一步降低疾病复发、改善生活质量提供了新的希望。
来源：复旦大学附属肿瘤医院头颈外科
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