“预防GPP的发作非常重要，这是由GPP本身的疾病特征所决定的，GPP发作的特点是起病急、症状重，可伴发烧、全身不适、心功能下降、肝肾功能衰竭等，严重时足以致命。”郑敏教授直接点出了GPP发作的巨大威胁，“另一方面，GPP发作的频率和严重程度很难预测，因其疾病异质性较强，每个患者的病程不尽相同，有的患者会频繁复发，有的患者会连续发作，也有间歇性发作或者数年不发作的情况^[1]。”

郑敏教授表示，GPP发作的各种症状不仅会带来沉重的疾病负担，且发作的难以预测性还会对患者的心理健康、社会关系等方面造成严重负面影响，患者常常深陷于对GPP发作的恐惧之中，因此预防发作对GPP的长期管理有着重要意义。

2023年初最新发布的GPP诊疗全球专家Delphi共识指出，GPP短期治疗目标为快速且持续的脓疱和皮损清除，无新发脓疱；而长期治疗目标是预防疾病发作，实现持续的皮肤和系统性症状缓解，从而使患者健康回归正常生活^[2]。但既往GPP治疗方案非常有限，且这些治疗方案缺乏预防发作的循证医学证据，因此在预防发作方面，GPP患者存在未被满足的巨大需求，以生物制剂为代表的GPP创新治疗药物，也将预防发作定为临床探索的“突破口”。

近年来研究逐步阐明了GPP的发病机制，其中IL-36信号通路的核心作用被发现，堪称GPP探索的里程碑事件，靶向该通路中的关键信号分子，有望充分抑制与GPP发病有关的异常炎症反应，IL-36受体（IL-36R）拮抗剂佩索利单抗（Spesolimab）就因此应运而生。Effisayil-1研究（NCT03782792）显示，佩索利单抗治疗GPP发作期患者，可快速清除脓疱及皮损、缓解全身症状，疗效持久，并具有良好的安全性^[3]。基于Effisayil-1的研究结果，佩索利单抗已在我国及全球多个国家和地区获批治疗成人GPP发作的适应症，而在此基础之上继续开展的Effisayil-2研究，则进一步探索了佩索利单抗长期维持治疗，预防GPP发作及控制症状的有效性和安全性，并确定最佳给药方案。

“本次研究将为使用佩索利单抗维持治疗预防GPP发作和控制症状，提供极有价值的信息。对患者而言，研究将极大的满足预防发作的治疗需求；对医生而言，研究数据将帮助实现对GPP更有效、便捷的长期管理；对GPP疾病领域的发展而言，预防发作和持续无症状的治疗理念的提出，标志着GPP治疗目标达到新的高度，也预示着未来GPP治疗发展的新方向，我相信这一理念的提出与践行，将有助于学科的进步和发展，推动临床诊疗格局的变化。”郑敏教授表示。

据悉，Effisayil-2研究已达到主要终点和关键次要终点，即佩索利单抗体现了在48周治疗期内预防GPP发作的显著疗效，有助于实现GPP长期管理的治疗目标。郑敏教授详细介绍了Effisayil-2研究的设计要点，该研究是一项多中心、随机、平行组，双盲、安慰剂对照、剂量探索性研究，共纳入全球18个国家和地区的123名青少年或成人GPP患者（年龄范围12-75岁），部分关键入排标准包括：

入组标准：有符合ERASPEN标准的GPP诊断记录，既往有≥2次中度至重度GPP发作伴新鲜脓疱；当前GPPGA评分为0/1（确保患者患有GPP，且频繁发作）。

排除标准：合并SAPHO综合征、原发性红皮病型寻常型银屑病以及严重肝病的患者；恶性肿瘤、感染；使用任何限制药物、可能干扰试验安全进行的药物，或既往暴露于佩索利单抗或另一种IL-36R拮抗剂。

研究按1:1:1:1比例对患者进行随机化分组，分别分配至三个不同给药剂量的佩索利单抗组或安慰剂组（如图1所示），以全面评估佩索利单抗治疗GPP的剂量-反应关系。给药时间间隔则分别设置为“q12w”、“q4w”，从而评估每3个月给药一次/每个月给药一次以预防GPP发作的可行性，指导GPP长期管理中的随访频率。

研究的主要终点为首次GPP发作的时间（一直到第48周）。关键次要终点为≥1次GPP发作的发生率（一直到第48周）（研究中GPP发作定义为GPPGA总分相较于基线增加≥2分，GPPGA脓疱单项评分≥2分）。其他次要终点则包括：

① 直到48周，银屑病症状评分（PSS）较基线增加≥4的时间；

② DLQI总分较基线增加≥4的时间；

③ 直到48周，所有随访结果显示持续预防疾病发作（GPPGA评分 0/1）；

对维持治疗期间首次出现GPP发作的患者，将在开放标签的情况下，给予单次静脉注射900 mg佩索利单抗治疗（第1剂）；治疗后，若发作症状持续存在，注射第1剂8天后，患者将继续接受第2剂开放标签、900mg佩索利单抗静脉注射治疗。

对不同严重程度的GPP发作患者，发作症状持续存在的判断标准包括：对于研究期间GPP首次发作时GPPGA总分≥3且GPPGA脓疱单项评分≥2的患者，治疗后，若其GPPGA总分≥2分且GPPGA脓疱单项评分≥2，视为发作症状持续存在。此外，对于研究期间GPP首次发作时GPPGA总分为2分且脓疱单项评分≥2的患者，治疗后，若其GPPGA脓疱单项评分≥2，也视为发作症状持续存在。

在第34周之前接受过开放标签治疗且产生应答的GPP患者，将视应答情况，在治疗后转换至开放标签维持治疗组（300 mg q12w）或加强治疗组（300 mg q4w）。对于第34周后接受GPP发作治疗的患者，将不再接受任何进一步的开放标签治疗。