滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B淋巴细胞，是最常见的惰性B细胞性淋巴瘤。传统的CD20单抗联合化疗已明显改善FL患者的预后，但难治、早期复发及转化仍是导致FL患者治疗失败的根本原因。随着对疾病认识的提高，以及多种新型靶向药物的面市，FL的治疗模式已逐步向靶向、“无化疗”（chemo-free）方案转型。我们结合目前FL的“无化疗”方案最新临床研究结果，对FL诊治的最新进展进行概述。

“无化疗”方案“挑战”传统预后模型

目前临床上有多种基于“利妥昔单抗联合化疗”的治疗模式下建立的预后模型用于评价FL患者的预后。常见的临床指标预后模型包括FLIPI-1、FLIPI-2以及PRIMA-PI，而分子学模型主要为m7-FLIPI、POD24-PI以及23基因预后模型等。但尚未有理想的预测模型可以精确预测FL患者预后，且随着“无化疗”方案治疗模式及新型CD20单抗的应用，上述传统预后模型的价值受到挑战。

首先，m7-FLIPI无法预测接受GA101或苯达莫司汀治疗患者的预后。Vindi Jurinovic等人将m7-FLIPI验证性应用于Gallium研究人群，以明确m7-FLIPI预测模型是否适用于接受不同化疗方案的人群。Gallium研究是目前最大的FLⅢ期临床研究，对比利妥昔单抗联合化疗（苯达莫司汀，CVP方案或CHOP方案）与GA101联合化疗在进展期FL患者中的疗效。研究纳入418例参加Gallium研究的FL患者，并进行m7-FLIPI的评估。研究结果显示，在总人群、利妥昔单抗组以及接受CVP/CHOP方案化疗的患者中，高危m7-FLIPI患者的无进展生存（PFS）期显著缩短。但m7-FLIPI无法预测GA101组[风险比（HR） 1.24, P=0.49]或接受苯达莫司汀治疗（HR 1.23,P=0.42）患者的预后。同时，研究还发现，对于接受利妥昔单抗或GA101治疗的患者，若患者合并EZH2突变，CHOP/CVP方案可以使这部分人群的PFS显著延长；若患者未合并EZH2突变，则将从苯达莫司汀治疗中获益。

其次，PRIMA-PI或FLIPI-1、FLIPI-2模型不能预测接受利妥昔单抗联合来那度胺的“无化疗”方案患者的预后。Edith Julia等人将PRIMA-PI验证性应用于加入Relevance临床研究的人群。Relevance研究是Ⅲ期随机对照研究，对比利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案与利妥昔单抗联合化疗的疗效。研究发现，无论是PRIMA-PI或FLIPI-1、FLIPI-2模型，均可以很好地预测Relevance研究中接受利妥昔单抗联合化疗患者的预后。但上述三个预测模型并不能预测接受利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案患者的预后。而Paolo Strati等人的研究则显示，影响接受利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案患者的无疾病生存（DFS）期因素仅为初诊治疗后患者能否达到完全缓解（CR），而FLIPI-1以及FLIPI-2并不影响患者生存。

初诊、早期FL治疗新进展

1 BCL2/IGH残留状态指导FL放疗后治疗

对于早期FL（Ⅰ、Ⅱ期）患者，累及野放疗（IF-RT）仍是其标准治疗推荐。约有40%～50%患者在接受IFRT治疗后10年仍处于无复发状态，但余下患者大部分会在非照射区域复发。为了降低上述患者的复发率， 2019年美国血液学会（ASH）年会上Alessandro Pulsoni等人公布一项多中心的Ⅱ期“Miro”临床研究，针对IFRT后微小残留病（MRD）阳性者，评估巩固治疗是否能改善这部分患者的疗效。该研究入组110例FL Ⅰ/Ⅱ期患者，应用聚合酶链式反应（PCR）技术检查BCL2/IGH重排以确定外周血或骨髓MRD状态。若患者在IFRT后或后续随访3年时出现MRD阳性，则进行每8周1次的CD20单抗——奥法木单抗（ofatumumab）巩固治疗。虽然IFRT可以使78%患者达到CR，但有60%患者在治疗结束后外周血或骨髓MRD持续阳性。其中23人接受后续CD20单抗治疗，20例（87%）患者MRD转阴。在后续随访的18月中，这些CD20单抗治疗后获得MRD阴性的患者，仍持续获得MRD阴性。

该研究提示：

1、IFRT仅能使40%患者达到深度缓解（MRD阴性）；

2、对IFRT治疗后MRD持续阳性的患者，CD20单抗维持治疗可以协助清除MRD。

2 以来那度胺为基础的初诊治疗

2018年，发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的RELEVANCE研究，将利妥昔单抗联合来那度胺（R2）的“无化疗”方案，用于治疗初诊、进展期FL患者。该研究入组1030例患者，其中513例患者接受R2方案，而517例患者接受传统利妥昔单抗联合化疗的方案。研究发现，两组之间在治疗120周时的总反应率类似，R2组为48%，而利妥昔单抗联合化疗组为53%（P=0.13）。而两组的3年无复发生存（RFS）率同样类似，分别为77%和78%。而两组方案的副反应不同，利妥昔单抗联合化疗组更容易出现3/4级粒细胞缺乏以及感染性发热，而利妥昔单抗联合来那度胺组更容易出现3/4级皮肤反应。该研究结果使R2方案成为各指南推荐的，治疗初诊FL的一线方案。

2019年，ASH会议更新奥比妥珠单抗（obinutuzumab）联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅱ期临床研究结果。Obinutuzumab是人源化CD20单抗，该研究入组90例高肿瘤负荷初诊FL患者，接受O、obinutuzumab联合来那度胺治疗。方案为每周期28天，其中Obinutuzumab 用法为1000 mg第1周期的第1，8和15天，第2～6周期的第1天，以及第8～30周期的第1天。而来那度胺疗程为18周期，前6周期患者口服20 mg d1～21，若患者在6疗程后达到CR，则在7～18周期口服10 mg来那度胺d1～21。若患者仅达到部分缓解（PR），则继续口服来那度胺20 mg 3～6周期后，减量至10 mg口服至18周期。在中位随访22（1～30）个月后，客观缓解率（ORR） 98%，2年PFS率为96%（95%CI 92%～100%）。研究中有11例（12%）患者由于药物副反应停止治疗，最常见的原因是上呼吸道感染（n=5）。而最常见的3/4级副反应为粒细胞缺乏（16%）和皮疹（10%）等。研究结果表明，obinutuzumab联合来那度胺治疗初诊高负荷FL患者可以达到很高CR率以及2年PFS率，而副反应可控。

难治复发FL靶向治疗进展

 1 PI3K抑制剂

目前已是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的难治复发FL的治疗药物选择。目前主要临床PI3K抑制剂包括idelalisib（PI3Kδ抑制剂），copanlisib（全PI3K抑制剂），以及duvelisib（γ，δ抑制剂）。其中，idelalisib在难治复发FL的ORR率为57%，CR率为6%，中位PFS为11个月。而copanlisib在难治复发FL的ORR率为59%，CR率为14%，中位PFS为11个月。Duvelisib的ORR为42%，中位PFS为9.5个月。而新药ME-401是新型PI3Kδ抑制剂，其Ⅰ期临床研究单药 ORR 77%, CR 20%。目前ME-401已进入Ⅲ期临床研究。我们期待进一步研究结果。

2 Pola联合obinutuzumab以及来那度胺治疗方案

Polatuzumab Vedotin（简称Pola）是CD79b抗体耦连剂。2019年美国食品与药物管理局（FDA）已批准该药治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤。2019年ASH年会公布了Pola联合obinutuzumab以及来那度胺治疗难治复发FL结果。该临床研究入组65例难治复发FL患者，治疗总反应率达75%，CR率61%。随访11.79个月后，中位PFS未达到，1年PFS率 83.4%。但该方案的副反应率较高，所有患者均发生不同程度的毒副反应，84%患者出现3～4级以上毒副反应，最常见的为粒细胞缺乏，血小板减少以及感染。

3 EZH2抑制剂tazemetostat

EZH2是FL发病的重要基因。大约20%的FL患者携带EZH2基因突变，导致EZH2的活性升高，从而使B细胞被“锁死”在生发状态（germinal state），促使B淋巴细胞癌变。Tazemetostat可以抑制EZH2的活性，能够让B细胞继续分化或者产生细胞凋亡，达到控制肿瘤的生长的目的。2019年ASH年会公布了EZH2抑制剂治疗难治复发FL的研究结果。该研究共入组99例难治复发FL患者，可评估患者96例，其中43例合并EZH2突变，53例未合并EZH2突变。结果显示在EZH2未突变组，总反应率34%，CR率6%。而EZH2突变组的总反应率可达77%，但CR率并不理想，仅为6%。其中POD24患者的总反应率为65%。且总体来说，EZH2抑制剂治疗副反应可控，最常见的3/4级治疗副反应为血小板减少、贫血等。因此，EZH2抑制剂有望成为合并EZH2突变、难治复发FL患者的治疗新选择。

展望

FL作为惰性B细胞淋巴瘤，目前靶向治疗为主的“无化疗”治疗方案已成为初诊以及难治复发FL治疗的趋势。未来，我们期待有新药治疗时代更加精准的预后模型的出现，来指导临床的分层治疗，提高治疗的精准性和疗效，降低毒副反应。同时，我们也期待有更加安全有效的靶向药物及治疗方案应用于临床，在避免过度治疗的同时，最终改善FL患者的预后。

作者 | 徐  兵 林志娟（厦门大学附属第一医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）