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为什么噬菌体要重出江湖？
噬菌体，我们都知道它是一种以细菌为宿主的病毒，在自然界中广泛存在。我们可以将其应用于临床治疗，是利用它的一些特性：对抗细菌的特点是特异性强，它不破坏正常菌群、不侵染真核细胞；感染、裂解细菌的速度快，同时具有自我增殖的能力。噬菌体之所以在100多年后重新回归抗击细菌的舞台，归因于人类生存的环境中超级细菌的肆虐。我们开展噬菌体的临床应用试验，研究噬菌体有关的作用机制，希望它成为抗菌治疗的一个新手段。
抗菌治疗的路上，噬菌体并没有走抗生素的传统路径。抗生素具有广谱、选择性多，适配性强等特点，当然这些是针对一般性细菌而言。几十年的研究与生产历史，也让我们对抗生素的研究背景、作用机理有比较明确的认识，在临床上的应用也得心应手。但是长期的抗生素滥用，致使细菌在多个方面产生耐药性，如：产生β-内酰胺酶，灭活酶、形成生物被膜、细菌壁增厚，堵塞了药物进入的通道以及通过细胞膜外排泵将药物外排等等。一旦细菌具备了这些功能，它就可能会变成“超级细菌”。噬菌体恰恰是这些目标菌的天然杀手，它能降解生物被膜，有利排菌及组织修复；其自我增殖的特点，不需要长期给药；因此，噬菌体治疗具有非常明显的优势。
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泌尿生殖道感染超级细菌的特点
泌尿道感染有几种分类法：
1）根据感染部位可分为上尿路感染、下尿路感染、全尿路感染；
2）根据是否存在特殊病因可分为单纯性尿路感染和复杂性尿路感染。造成复杂性尿路感染的主要病因有尿路梗阻、泌尿系统畸形或功能异常、长期留置尿管及器械操作、肿瘤、化放疗病史等；
3）依据二次感染的相关性分类：a.经治疗症状消失、尿菌阴转后在6周内症状再现。b.尿细菌数≥10^5 CFU/ml，而菌种与上次相同(菌种相同而且为同一血清型，或者药敏谱相同)）者归属反复发作性感染；泌尿生殖道超级细菌感染均与复杂性病因有关，此类感染病因较多，病原菌复杂、多数为全尿路感染，感染部位深，难以清除、反复发作，病程长，患者基本上机体免疫力低下，因此临床治疗难度大。
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泌尿生殖道感染噬菌体治疗方式
目前泌尿生殖道感染噬菌体治疗，采用局部用药的方式，通过3个给药路径灌注治疗（图1）：
1）经尿道膀胱灌注，适用于膀胱感染、前列腺感染；
2）经尿道-肾盂逆行插管灌注，适用于全尿路感染；
3）经皮肾造瘘灌注，适用于全尿路感染。这些在临床应用上已经形成比较成熟的操作标准。
3 噬菌体噬菌体临床治疗的关键点
3.1 精准捕捉“超级细菌”
临床在这个环节上，需要对尿液多次取样，用于判断获得的菌是否患者随机感染的，还是定植下来的；分析是否存在多重感染等；泌尿系分左右肾及膀胱，尿道，不同部位可能存在不同细菌的感染，多处取样，可以得到不同部位的感染菌，从而配置适应性强的噬菌体。在细菌培养的过程中，多次分离及挑选多个单克隆，也是更好的配合捕捉目标菌。我们要求是：准确、全面。
对于有严重的精神症状或者抑郁症的患者，治疗过程容易产生医患矛盾，怎么更妥善处理这样的患者？我们的做法是：不论患者的临床主诉症状多么严重，如果培养不出致病菌，我们不接受临床入组；如果能培养出致病菌，同时筛选到有裂解作用的噬菌体，我们会接受入组。通过我们的治疗，清除了致病菌，对患者精神类疾病治疗是有益的。
3.2 筛选裂解性噬菌体
我们噬菌体库的存储噬菌体，都经过全基因组测序，排除了耐药基因及有害基因。噬菌体筛选原则：在各个条件及状态下，通过噬菌体的杀菌曲线，选择裂解效果优，不易耐受的毒株，同时兼顾噬菌体的形态，确定其稳定性，从而获得优选噬菌体的鸡尾酒。
3.3 感染部位全覆盖
噬菌体治疗另一个重要环节是如何将噬菌体输送到患者的感染部位，达到感染部位的全覆盖。泌尿外科的腔镜技术起非常重要的作用：它的优势是微创，可视化，可以观察到患者泌尿生殖腔道内的情况，从而精准置管、给药（图2）。我们还结合了腔镜的外科治疗，解除患者感染性病因，通过腔镜下观察患者泌尿生殖腔道上皮组织在治疗前后的改变，进行疗效的评估。
图2 腔镜技术在噬菌体治疗中的应用
2021年我们收治了一位有多年糖尿病史的患者，因髌骨骨折致长期卧床。2021年5月开始反复出现发热、尿频、尿痛、排尿困难，尿潴留，残余尿达200 ml以上，尿细菌培养：多耐药肺炎克雷伯菌感染，在外院抗菌治疗2月余，体温不降，要求噬菌体治疗转入我院。入院后泌尿系CT检查：提示患者右侧肾脏有一个巨大的铸型结石；我们分析此患者：多因素引起的复杂性泌尿道感染，要想彻底清除感染菌，必然要解除病因；经皮肾镜碎石术，是泌尿外科治疗肾脏多发性结石及铸型结石的首选术式，但如果患者处于严重感染期也成为手术的禁忌证；因此，我们制定的治疗方案：噬菌体+手术治疗；经过二轮噬菌体治疗，患者体温控制，尿液细菌量明显减少，我们在负压吸引设备支持下，行经皮肾镜碎石清石术，治疗前后的影像学检查比较，肾结石得到比较彻底的清除。经过一年多的随访：患者体温一直维持正常状态，泌尿系统症状明显改善，尿液中菌量明显减少，不需要服用抗生素维持治疗。因此，我们认为：噬菌体治疗对此类患者是明显受益。
4 噬菌体治疗的终点目标
在我们的临床试验设置两个终点判定：
1）首要终点：目标菌被完全清除。也就是在噬菌体治疗后连续二次细菌培养均为阴性；
2）次要终点：临床症状得到明显改善；Ⅰ.好转出院/转出 ICU；Ⅱ.泌尿系统症状改善如：体温恢复正常，尿液恢复正常，尿痛、腰疼明显改善（上尿路感染）；Ⅲ.腔镜、影像学检查显示病变明显改善
噬菌体的抗菌治疗法还有许多等待我们去研究的问题，我们希望它能早日进入临床治疗，让广大感染患者受益。
作者：上海市公共卫生临床中心泌尿外科主任 包娟
本文转发自上海噬菌体与耐药研究所
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